Mudanças Genéticas e Seus Impactos Ocultos

Muita gente carrega certas mudanças genéticas chamadas variantes de perda de função predita (pLoF). Essas mudanças acontecem em genes que são conhecidos por levar a desordens genéticas sérias quando alguém tem mudanças significativas nas duas cópias do gene. Normalmente, espera-se que essas variantes não apareçam com frequência na população adulta em geral, especialmente em genes ligados a desordens de desenvolvimento severas em crianças. No entanto, estudos mostram que um número significativo de indivíduos no UK Biobank (UKB), que é uma grande base de dados de informações relacionadas à saúde, tem essas variantes pLoF em genes relacionados a desordens de desenvolvimento, mas muito poucos desses indivíduos realmente foram diagnosticados com essas desordens.

Existem várias razões possíveis para essa descoberta surpreendente. Uma possibilidade é que outros fatores genéticos ou ambientais podem diminuir o impacto dessas variantes. Isso significa que o grau em que uma variante leva a uma desordem, conhecido como penetrância, pode ser superestimado com base em famílias afetadas pela desordem. Outra razão poderia ser que algumas variantes pLoF não causam realmente problemas. Isso poderia acontecer se as variantes não forem problemas reais (falsos positivos técnicos) ou se existirem em um estado misto (variantes mosaicas). Além disso, algumas variantes podem ser compensadas por outros processos no corpo que mantêm a função normal do gene.

#Analisando Locais das Variantes

Para aprender mais, os pesquisadores analisaram as posições das variantes pLoF em genes usando dados de sequenciamento do exoma do UKB, que inclui um grande número de indivíduos. Eles olharam para todas as variantes codificantes (variações no DNA que afetam a produção de proteínas) e as classificaram com base em seu impacto, focando em três tipos principais: sinônimas (sem efeito), missense (mudanças menores) e variantes pLoF.

Usando métodos estatísticos, eles agruparam genes com base em como essas variantes estavam localizadas ao longo do gene. Eles descobriram que enquanto alguns genes tinham variantes espalhadas uniformemente, outros mostraram padrões distintos. Nesses genes, algumas áreas tinham poucas ou nenhuma variante pLoF, enquanto outras tinham várias. Esse processo de agrupamento os ajudou a identificar 1.460 genes que mostraram essas variações interessantes nas localizações de pLoF.

#Importância da Distribuição Não Uniforme

O estudo descobriu que as variantes pLoF tendem a ser distribuídas de forma desigual em certos genes, especialmente aqueles associados a desordens genéticas dominantes. Entre os genes ligados a desordens de desenvolvimento, cerca de 41% dos que tinham variantes pLoF tinham essas variantes agrupadas em certas áreas, em vez de espalhadas. Isso contrasta fortemente com outros tipos de mudanças genéticas, como variantes missense, que mostraram distribuições mais uniformes.

Além disso, padrões semelhantes foram observados em genes ligados a doenças que aparecem na idade adulta, como cânceres e doenças cardíacas. Embora esses genes frequentemente tivessem menos variantes pLoF no geral, a distribuição desigual foi significativa e indicou que algumas regiões desses genes podem tolerar mudanças genéticas sem levar a doenças.

#Comparando com Dados Clínicos

Quando os pesquisadores olharam para outro conjunto de dados de um banco de dados clínico chamado ClinVar, que registra variantes genéticas associadas a doenças, notaram diferenças interessantes. Em uma pequena fração dos genes com variantes causadoras de doenças conhecidas, a maioria estava distribuída uniformemente no ClinVar, enquanto mostrava padrões não uniformes no UKB.

Para alguns genes bem estudados, ambos os conjuntos de dados mostraram padrões semelhantes, sugerindo que as localizações das variantes podem influenciar se elas levam a problemas de saúde. No entanto, certos genes tiveram variantes pLoF distribuídas uniformemente em um conjunto de dados, mas não no outro, levando os pesquisadores a hipotetizar que essas diferenças poderiam ser devido a vários fatores genéticos e ambientais que afetam como essas variantes se expressam nos indivíduos.

#Mecanismos por Trás dos Efeitos das Variantes

Para explicar por que algumas variantes prejudiciais não levam a sintomas, os pesquisadores analisaram como produtos gênicos alternativos e processos poderiam resgatar os efeitos dessas variantes. Por exemplo, alguns genes fazem diferentes versões de proteínas dependendo de quais partes do gene estão ativas.

Em alguns casos, variantes pLoF benignas foram encontradas em seções de genes que não são usadas em todas as formas da proteína. Por exemplo, no gene TP63, variantes específicas localizadas em sequências iniciais não faziam parte da versão ativa que impacta a função. Isso significa que indivíduos com essas variantes podem não enfrentar problemas de saúde.

Outros genes mostraram níveis de expressão mais altos de diferentes produtos gênicos, sugerindo que mesmo com variantes prejudiciais presentes, pode haver função normal suficiente para prevenir doenças.

#Descoberta de Mecanismos de Ganho de Função

Curiosamente, alguns genes mostraram um padrão onde as variantes prejudiciais estavam localizadas no final do gene, o que pode indicar um mecanismo diferente em jogo, potencialmente levando ao que é conhecido como ganho de função. Isso significa que, em alguns casos, em vez de resultar em perda de função, as mudanças poderiam levar a uma função aumentada ou resistência à degradação usual, resultando em diferentes problemas de saúde.

#Conclusões e Implicações

A pesquisa destaca a complexidade por trás de como variantes genéticas contribuem para condições de saúde. Eles descobriram que muitos genes associados a desordens de desenvolvimento têm regiões que toleram variantes pLoF sem levar a doenças. Essa descoberta é crucial para melhorar os testes genéticos e diagnósticos clínicos.

Ao identificar genes específicos e seus padrões de variantes, os profissionais de saúde podem interpretar melhor os testes genéticos e evitar diagnósticos errôneos que podem surgir ao considerar todas as variantes como igualmente prejudiciais. Isso leva a previsões mais precisas dos riscos à saúde com base em testes genéticos e ajuda a esclarecer quais mudanças genéticas devem ser monitoradas.

O estudo enfatiza a necessidade de mais pesquisas sobre como a genética e seus ambientes interagem para influenciar os resultados de saúde. Compreender esses mecanismos pode ajudar no desenvolvimento de melhores estratégias para gerenciar e diagnosticar desordens genéticas.

Com essa pesquisa, os cientistas estão preparando o terreno para uma visão mais sutil da variação genética e suas implicações clínicas, avançando, em última análise, abordagens de medicina de precisão na saúde.