進行性胃癌の治療の進展

最近の数年間で、進行した胃食道腺癌（GEA）の治療方法に大きな変化があったよ。化学療法と免疫療法の組み合わせが一般的になってきてるんだ。これはメラノーマや非小細胞肺癌とは違って、これらの癌では多くの患者に対して抗PD-1療法が単独でうまくいくことが多い。けど、GEAでは抗PD-1治療の成功が個々の患者によって大きく異なるんだ。どの患者が免疫療法に反応しやすいかを特定するためのマーカーを見つける必要が高まってるよ。現状ではPD-L1発現が少数のマーカーの一つとして使われてるけど、治療抵抗性を早期に測るための非侵襲的な方法をもっと必要としている。

GEAの治療におけるもう一つの課題は、化学療法や免疫療法などの異なる治療がどう一緒に機能するかを理解することなんだ。研究で使ってるモデルが実際の腫瘍の複雑さをうまく再現できていないから、知識がまだ限られてる。これがそれぞれの治療が患者の結果にどう寄与するかを把握するのを難しくしている。また、大規模な研究では抗PD-1療法が5FUやプラチナなどの標準化学療法オプションとどう相互作用するかを詳しく調査していないことが多い。GEAの今後の治験デザインをより良くするために、現在の治療アプローチへの理解を深める必要があるんだ。

#パイロットスタディのインサイト

この知識のギャップを埋めるために、標準化学療法を受けている転移性胃癌患者から連続的に生検を取りながら小さなパイロットスタディを行ったよ。我々の発見は、腫瘍微小環境（TME）に重要な変化があったことを示していて、マクロファージの再プログラミングや、化学療法に好意的に反応した患者でのCD8+ T細胞の存在が増えていたんだ。

これらの結果は、化学療法が免疫療法を導入するための好意的な環境を作る可能性があるという考えを支持している。ただし、初期の研究はサンプルサイズが小さく、PD-1療法が含まれておらず、遡及的な分析に制限されていた。

#腫瘍微小環境（TME）と細胞のダイナミクス

TME内の免疫細胞は、遺伝子発現やその中に含まれるタンパク質の組み合わせに基づいて、多様な特徴を示すことができるんだ。現代の技術はこれらの細胞が腫瘍内でどう配置されているかについての洞察を提供してくれるけど、バルクRNAシーケンシングデータを分析することでも重要な情報を得ることができる。

最近の単一細胞RNAシーケンシング（scRNAseq）を用いた研究は、異なる遺伝子プログラムが腫瘍内のさまざまな細胞型がどう相互作用するかを予測できることを示している。しかし、これまでの研究のほとんどは治療が患者に与える影響を考慮せず、特にマイクロサテライト安定（MSS）腫瘍の患者ではそうだった。我々の研究は、治療中にTMEがどのように変化するかを監視し、さらに探求する価値のある重要な細胞経路を特定する新しい臨床試験を開始することを目指しているんだ。

#臨床試験の概要

我々の試験では、2020年9月から2022年4月の間に治療未経験の進行性胃癌患者47人を登録した。全患者は韓国人で、ほとんどが男性で中央値は55歳。一部の患者はHER2陽性の腫瘍を持っていた。ほとんどの患者は5FUとプラチナの化学療法の組み合わせを受けており、他の患者はこの治療をトラスツズマブと組み合わせていた。

試験の主な目標は、治療がどれくらい効果的だったかを臨床反応率に基づいて評価することだった。2022年4月までに、全体の反応率は68%だった。中央値の無増悪生存期間（PFS）は7.7ヶ月で、全生存期間（OS）は分析時点でまだ達成できていなかった。

#腫瘍微小環境への治療効果

化学療法が免疫の風景にどのように影響を与えるかを理解するために、治療前（ベースライン）のサンプルと化学療法の1サイクル後に取ったサンプルを比較した。我々の分析では、5FUとプラチナの単回投与がTME内の免疫細胞の種類に顕著な変化をもたらすことが明らかになった。

T細胞の移動やシグナル伝達経路に関連する遺伝子の活性が増加していて、治療後にT細胞や自然殺傷（NK）細胞の活動が強化される可能性が示唆された。我々の発見は、治療後の腫瘍内にCD8+ T細胞の浸潤が増加することを示しており、これまでの研究と一致して、治療が免疫細胞の組成を有利に変化させることができることを示している。

#治療反応に関連する細胞プログラムの特定

次に、複数の細胞型の遺伝子発現プロファイルを調べて、どの特定のプログラムが治療抵抗性または反応と関連しているかを特定した。化学療法の1サイクル後に上皮細胞や骨髄細胞と関連する特定の遺伝子プログラムが存在することがわかった。進行が遅い患者には、抗腫瘍反応を強化する可能性がある特定の免疫プログラムが活性化されていた。

#マクロファージの再プログラミング

TME内のマクロファージは、異なる役割を引き受けることもできる。我々の分析では、化学療法がこれらの細胞の行動を変化させ、より炎症を促進する（M1）状態に向かわせることを示している。進行が遅い患者にはM1マクロファージの顕著な増加が見られ、進行が早い患者はほとんど変化が見られなかった。

反応者では、治療後にM1マクロファージとM2マクロファージの比が高まることが見られ、これらの免疫細胞の有益な再プログラミングを示している。

#マクロファージと他のTME成分との相互作用

TME内で異なる細胞がどう相互作用するかを理解するために、治療後に細胞間のコミュニケーションを示す可能性のあるリガンド-レセプターペアを特定するために、より深く分析を行った。マクロファージと間質細胞の相互作用が特に重要になってきていて、これらの細胞が互いの行動や治療結果にどう影響を与えるかに関する特定のシグナルが見つかった。

#早期検出のための末梢バイオマーカー

TMEの検査に加えて、我々は血液サンプルも調査して、治療反応の早期インジケーターとして機能する可能性のあるタンパク質を探した。3,000以上のタンパク質を分析した結果、これらのタンパク質と組織の遺伝子発現との強い相関が見られなかった。ただし、特定のタンパク質は患者の進行状況や治療効果と関連しているようだった。

進行が速いものと遅いものに関連する特異なタンパク質クラスターを特定して、血液マーカーが治療の効果を評価する手助けになるかもしれないと示唆している。

#免疫療法との併用療法

初期の化学療法の後、患者は免疫反応を高める効果を調べるために抗PD-1薬ペンブロリズマブを受けた。化学療法の後にこの療法を受けた患者は、特に進行が遅い患者でT細胞が大幅に増加したことがわかった。

進行が遅い患者では、ペンブロリズマブでの治療後にCD8 T細胞の顕著な拡大が見られ、抗腫瘍環境が有利なことを示している。さらに、腫瘍反応性T細胞プログラムは進行が遅い患者でより顕著で、これらの患者はより良い免疫反応を示したようだ。

#多細胞ハブと治療結果

我々の分析では、治療反応を高めたり抑制したりするのに役立つ多細胞ハブの形成が強調された。これらのハブは、TME内の異なる細胞型とそれに対応する遺伝子プログラムの複雑な相互作用を反映している。治療への成功した反応は、特定の免疫ハブの存在と活動にしばしば結びついていることが明らかになった。

たとえば、進行が遅い患者は、進行が早い患者と比べて有益なハブの存在がより多かった一方、進行が早い患者はしばしば免疫抑制プログラムを示していた。

#今後の研究への示唆

我々の研究は、腫瘍微小環境の初期の治療中の変化と免疫細胞の相互作用の重要性を強調している。これらのダイナミクスを理解することで、特に併用療法を含む試験において、どの患者が特定の治療から最も利益を得られるかをより良く予測できるようになる。

我々のデータセットには、詳細な空間分析が欠けているなどの制限があるけど、この試験から得た洞察は、今後の研究や患者管理戦略に活かすことができる。

#結論

要するに、連続生検と高度な分子技術の統合は、進行した胃癌における治療反応の複雑さに関する貴重な洞察を提供した。腫瘍内の免疫ダイナミクスに焦点を当て、重要な細胞相互作用を特定することで、この困難な病気の管理において、より個別化された治療アプローチへの道を開くことができる。