網膜色素変性症への遺伝子療法の洞察
研究は、網膜色素変性症の治療のための遺伝子治療アプローチを探っている。
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網膜色素変性症（RP）は、遺伝性の目の病気で、徐々に視力を失わせるもので、世界中で約4,000人に1人が影響を受けているよ。この病気は、夜間視力が悪くなることから始まることが多いんだけど、これは病気が目の中の桿体視細胞に影響を与えるから。桿体は、薄暗い場所で見るための細胞なんだ。病気が進むにつれて、日中や色を見るのを助ける錐体視細胞も影響を受ける。そして、桿体と錐体をサポートする網膜色素上皮細胞（RPE）も病気の影響を受けることがあるよ。
RPが視力に与える影響
最初は、RPのある人たちは薄暗い場所で見るのが難しいと感じるかもしれない。これは桿体視細胞が失われているから。時間が経つにつれて、もっと多くの視細胞が死ぬと、日中の色や細かいディテールを見る能力が低下していくんだ。錐体は、周囲の桿体が多く死んだあとに死に始める。
科学者たちは、錐体細胞が病気の遺伝子に直接影響を受けていないのにどうして死ぬのかを解明しようとしているけど、いくつかの理論があるんだ。例えば、錐体がエネルギーをうまく管理できていない、酸化ストレス（フリーラジカルによるダメージ）、炎症、重要な成長因子の不足などが考えられているよ。
研究と遺伝子治療
研究者たちはRPの治療に役立つ遺伝子治療を調査しているよ。特定の遺伝子によって引き起こされる病気に関係なく機能する治療法を作ろうとしているんだ。一つのアプローチは、錐体細胞の代謝を改善することに焦点を当てることで、証拠によれば、錐体は主なエネルギー源であるグルコースを十分に得ていない可能性があるんだ。
RPのマウスモデルの研究では、TXNIPというタンパク質の発現を増やすことで、錐体細胞がより長く生存できることが分かったよ。TXNIPはグルコースのレベルを調整する関与しているんだ。このタンパク質が錐体細胞で過剰に発現すると、視覚が良くなり、これらのマウスの生存と機能に改善が見られたんだ。
研究者たちは、TXNIPが乳酸という別のエネルギー源を使うのを助けることを発見した。また、TXNIP治療を受けた錐体細胞は、細胞のエネルギー工場であるミトコンドリアがより良く機能していたよ。
他の関連タンパク質の調査
錐体の生存を助ける別の方法を探る中で、科学者たちはTXNIPに似たアプローチでArrdc4というタンパク質を調べたよ。このタンパク質はTXNIPと密接に関連していて、同様の機能を持っていると考えられているんだ。研究者たちがRPのマウスモデルでArrdc4を試したところ、それがTXNIPほど効果的に錐体細胞を保護しなかったことが分かったよ。むしろ、状況を悪化させるように見えたので、TXNIPには錐体に対するユニークな保護役割があることが示されたんだ。
TXNIPの機能向上
研究者たちは、TXNIPの修正バージョンを使って、錐体細胞にさらに保護を提供できるか試してみたよ。TXNIPの構造の特定の変更が、錐体の生存に与える利点を強化できる可能性があることに気づいたんだ。例えば、TXNIPの特定の部分を取り除くことで、RPE細胞で発現させたときの結果が良くなることがあったよ。
TXNIPが錐体細胞ではなくRPE細胞で発現したときでも、錐体の変性を遅らせる可能性があることが示されたけど、錐体細胞内で完全なTXNIPを発現させると、視覚に対してさらに強い利点を提供できるんだ。
タンパク質相互作用の問題
TXNIPが錐体細胞を保護する成功の一つのアイディアは、他のタンパク質との相互作用能力だよ。例えば、TXNIPはチオレドキシンというタンパク質に結合できるんだけど、これがRPの文脈では役に立たないかもしれない。なぜなら、TXNIPが有益な役割を果たすのを妨げるから。研究者たちは、TXNIPが他のパートナーと自由に相互作用できると、錐体細胞の生存を促進するかもしれないと仮説を立てているよ。
他のパートナーと経路の探求
チオレドキシンとの相互作用を調査するだけでなく、科学者たちはHsp90ab1という別のタンパク質を抑制する方法も探求しているんだ。以前の研究では、Hsp90ab1を抑制するとミトコンドリア機能が改善されることが示唆されている。このことがRPにおける錐体細胞の生存を高める手段につながるかもしれないよ。
研究者たちがRPのマウスモデルでHsp90ab1を対象にしたshRNA（小さなヘアピンRNA）を試したところ、このタンパク質をノックダウンすることで錐体細胞の生存が増加したことが分かったんだ。この効果は、Hsp90ab1の抑制とTXNIP治療を組み合わせたときに見られ、わずかながら追加の利点があったよ。
調査結果の要約
研究は、RPが視覚を徐々に失わせるのは視細胞の死によるものであることを示しているよ。桿体細胞が最初に影響を受けることが多いけど、結局は錐体細胞も苦しむことになる。錐体細胞の死の根本的な原因は複雑だけど、研究者たちはそれを理解するために進展を見せているんだ。
TXNIPをターゲットにした遺伝子治療は、錐体細胞の生存を高める可能性があることが示されているよ。これらの細胞の代謝を改善し、さまざまなタンパク質の相互作用を操作することで、研究者たちは効果的な治療法を生み出そうとしているんだ。Arrdc4やHsp90ab1のような関連タンパク質の研究を続けることで、治療法の開発に新たな道が開かれるかもしれないね。全体的に、RPに影響を受けた人たちの視力を保護し、延ばす方法を見つけるのが目標なんだ。
結論
網膜色素変性症は、多くの人々に影響を与える厳しい状況だよ。遺伝子治療とさまざまなタンパク質の役割を理解することに焦点を当てるのは、効果的な治療法を開発する上で重要なんだ。研究が続くことで、この病気を抱える人たちの結果が改善することが期待されているよ。異なるタンパク質の相互作用と細胞代謝の管理は、視力を保つための将来の治療戦略の基盤を形成するんだ。
タイトル: Txnip deletions and missense alleles prolong the survival of cones in a retinitis pigmentosa mouse model
概要: Retinitis pigmentosa (RP) is a prevalent inherited retinal degenerative disease worldwide, affecting 1 in 4,000 people. The disease is characterized by an initial loss of night vision followed by a loss of daylight and color vision. Many of the RP disease genes are expressed in the rod photoreceptors, the cell type that initiates dim light vision. Following loss of rods, the cone photoreceptors, which initiate daylight vision, also are affected and can die leading to total loss of vision. The reasons for loss of cone vision are not entirely clear, but appear to be due to loss of the rods. Previously we showed that overexpressing Txnip, an -arrestin protein, in mouse models of RP using AAV gene therapy prolonged the survival of RP cones (Xue et al., 2021). At least part of the mechanism for cone survival was a switch in the fuel source, from glucose to lactate. In addition, the mitochondria of cones were both morphologically and functionally improved by delivery of Txnip. We have gone on to test several alleles of Txnip for the ability to prolong cone survival in rd1, a mouse model of RP. In addition, proteins that bind to Txnip and/or have homology to Txnip were tested. Five different deletion alleles of Txnip were expressed in cones or the retinal pigmented epithelium (RPE). Here we show that the C-terminal half of Txnip (149-397aa) is sufficient to remove GLUT1 from the RPE cell surface, and improved rd1 cone survival when expressed specifically in the RPE. Overexpressing Arrdc4, an -arrestin that shares 60% similar protein sequence to Txnip, reduced rd1 cone survival. Reduction of the expression of HSP90AB1, a protein that interacts with Txnip and regulates metabolism, improved the survival of rd1 cones alone and was additive for cone survival when combined with Txnip. However, full length Txnip with a single amino acid change, C247S, as we tested in our original study, remains the most highly efficacious form of the gene for cone rescue. The above observations suggest that only a subset of the hypothesized and known activities of Txnip play a role in promoting RP cone survival, and that the activities of Txnip in the RPE differ from those in cone photoreceptors.
著者: Constance L. Cepko, Y. Xue, Y. Zhou
最終更新: 2024-03-20 00:00:00
言語: English
ソースURL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.08.03.551766
ソースPDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.08.03.551766.full.pdf
ライセンス: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
変更点: この要約はAIの助けを借りて作成されており、不正確な場合があります。正確な情報については、ここにリンクされている元のソース文書を参照してください。
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