背中や首の痛みの新しい治療のヒント

背中や首の痛みは、アメリカで1億人以上の成人に影響を与える大きな問題で、仕事を休むことや医療費の高騰を招いてる。この痛みは、オピオイド危機にも寄与してることが多い。首と背中の痛みを持つ患者を治療するのは、アメリカだけじゃなく世界中で大きな経済的負担になってる。この痛みの一般的な原因の一つが、椎間板ヘルニアで、これは椎間板の外側に欠陥があるときに起こる。その結果、椎間板が劣化して、最終的にはもっと痛みや障害が増えることになる。

椎間板の劣化に関連した慢性的な炎症は、痛みを悪化させる重要な役割を果たしてる。炎症は、サイトカインと呼ばれる炎症促進タンパク質によって引き起こされ、椎間板の構造を壊して、痛みの感受性を高める。特定のマクロファージなどの免疫細胞が、損傷した椎間板に浸潤する証拠もあって、免疫反応と痛みの関連を示してる。腫瘍壊死因子α（TNFα）と呼ばれるタンパク質がこのプロセスの重要な役割を果たしていて、他の炎症性タンパク質を引き起こし、痛みや組織の崩壊を増加させる。

TNFαブロッカーを使った治療法はいくつか試みられたけど、人間の試験では結果がまちまちだった。ある研究では痛みの軽減を示唆してるけど、他の研究ではほとんど効果がなかった。ただ、動物実験では早期のTNFαブロッキングが痛みを減らし、椎間板の状態を改善する可能性があるという結果が出てる。これは、TNFαの役割やその特定の受容体が椎間板細胞の反応にどう影響するのかを理解するためにさらなる研究が必要だということを示してる。

#TNFα受容体の理解

TNFαシグナリングには主にTNFα受容体1（TNFR1）とTNFα受容体2（TNFR2）の2つの受容体がある。TNFR1は組織の崩壊を引き起こす炎症反応に関与してる一方、TNFR2は治癒や組織修復に関連してる。現在の治療法のほとんどは、TNFαが両方の受容体に結合するのを阻害する抗体を使用してるけど、一部の戦略はTNFR1からTNFR2への作用をシフトさせて、治癒を促すことを目指してる。

特定の工学的に設計されたタンパク質Atsttrinは、変形性関節症のような状態の治療に効果を示してる。TNFR1が欠如したモデルでは治癒反応が強化される一方、TNFR2が欠如したモデルでは効果が見られない。これは、Atsttrinの作用にTNFR2が重要であることを示唆してる。

Atsttrinと選択的TNFRブロッキングの効果を評価するために、研究では人間の椎間板劣化状態を模して関連性のあるモデルを設計した。このモデルでは、細胞培養に炎症性サイトカインを加えて、ヘルニア椎間板の慢性的な炎症環境を再現した。

#研究の仮説

研究は、複雑なサイトカインのミックスが椎間板細胞の老化にどのように寄与し、このプロセスをTNFR1とTNFR2の調節によって治癒へとシフトさせられるかを理解することを目的とした。この研究には、痛みのある椎間板の状態を持つ臨床ケースからのヒトサンプルが含まれてた。研究者たちは、RNAシーケンシング、組織学、その他の技術を使って細胞や組織を分析した。

最初の部分では、外科手術を受けた患者から得られたヒト椎間板劣化のケースにおけるサイトカインや細胞の特徴を調べた。研究者たちは、これらの組織から放出されたさまざまなサイトカインを特定し、少数のマクロファージが主にこれらの炎症シグナルを生成していることを発見した。

次に、人間の環状線維（AF）細胞を使用した独自のin vitroモデルが開発された。このモデルは、サイトカインのミックスが細胞の挙動にどのように影響するかを調べるのに役立った。研究者たちは、これらの炎症性サイトカインにさらされたAF細胞の代謝率が低下し、細胞周期が停止し、老化の状態に向かって進んでいることを発見した。

#研究の結果

研究の結果、AF細胞が特定されたサイトカインを含む条件付き媒体にさらされたとき、その成長が大幅に減少したことが示された。これらのサイトカインの濃度が増加すると、細胞数が減少し、サイトカインが細胞の増殖を抑制し、細胞周期を停止させることを示唆してる。

サイトカインへの曝露の期間も重要だった。長期間曝露された細胞は、数の減少や細胞の外観の変化がより顕著に見られた。細胞周期に関連する遺伝子を調べることで、研究者たちはサイトカインへの曝露下でそれらがダウンレギュレーションされていることを発見し、明らかに老化状態へのシフトが示された。

さらに調査した結果、TNFR1を阻害することで、サイトカインミックスの悪影響からAF細胞を救うのに役立つことがわかった。TNFR1が阻害された細胞は、成長と健康的な形態を改善し、TNFR1をターゲットにすることでより良い治癒反応が促進される可能性があることを示唆してる。

一方、TNFR2をブロックしても同様のポジティブな効果は得られなかった。TNFR2ブロッカーやAtsttrinで処理されたAF細胞は、サイトカインミックスで処理された細胞と比べて有意な変化が見られなかった。この効果がないのは、AF細胞に見られるTNFR2のレベルが非常に低いためで、TNFR2の作用を促進することがこれらの細胞にとって有益とは限らない可能性がある。

#マクロファージの役割

この研究では、劣化した椎間板の炎症環境におけるマクロファージの役割が強調された。マクロファージはさまざまなサイトカインを高レベルで発現していることがわかり、椎間板の状態における炎症促進状態の維持における中心的な役割を示している。これらのM1マクロファージが多くのサイトカインを生成しているため、痛みのある椎間板の状態における重要性が浮き彫りになった。

研究者たちは、マクロファージが炎症と組織破壊に関連するM1状態に偏っていることに気づいた。これは、治癒や組織修復を促進するM2状態ではなく、再生において課題があることを示唆している。

#TNFR1とTNFR2に関する洞察

TNFR1とTNFR2の発現を調査したところ、TNFR1のレベルは劣化の度合いが高くなるにつれて増加する一方、TNFR2は劣化に関係なく低レベルのままだった。これは、ほとんどの椎間板細胞がTNFR1シグナリングにより強く反応することを示しており、観察された炎症環境と一致してる。

研究はさらに、高レベルのTNFR1発現が悪化した椎間板のスコアと相関することを確立し、炎症と椎間板の健康の関連を示唆している。一方、TNFR2は主にマクロファージで発現しており、元の椎間板細胞における修復能力が効果的なTNFR2シグナリングの欠如によってかなり制限されていることを示している。

#治療戦略の可能性

これらの発見は、痛みのある椎間板状態を治療するための治療ターゲットの理解において重要なシフトを示している。反応がほとんど見られなかった椎間板細胞におけるTNFR2シグナリングの強化に焦点を当てるのではなく、TNFR1の阻害に注意を移すべきだ。これは、反応性のAF細胞がその増殖を回復し、慢性的な椎間板劣化によって引き起こされる炎症の課題をよりうまく対処できるようにするかもしれない。

今後の戦略には、TNFR1のブロッキングを、マクロファージのようなTNFR2発現免疫細胞を募集するための介入と組み合わせることが含まれるかもしれない。この二つのアプローチを併用することで、痛みのある椎間板状態の管理においてより良い結果が得られるかもしれない。

#結論

この研究は、椎間板ヘルニアに存在する複雑な炎症性サイトカインのカクテルを特定し、主に少数のM1マクロファージから分泌されることを明らかにした。これらのサイトカインの影響は、AF細胞の代謝活動を低下させ、老化の増加を引き起こした。

重要なことは、TNFR1をターゲットにすることで、慢性的な炎症にもかかわらずAF細胞の増殖と活動が回復する可能性が示唆されているので、今後の椎間板劣化の治療はTNFR1の調節を優先すべきだということだ。元の椎間板細胞におけるTNFR2の全体的な低発現は、効果的な修復メカニズムが他の細胞タイプ（免疫細胞など）の関与を必要とするかもしれないことを強調している。

これらの洞察は、痛みのある椎間板劣化の炎症プロセスを管理するための新たな治療戦略の開発に道を開き、炎症反応そのものをターゲットにするだけでなく、細胞増殖や修復メカニズムを促進することに重点を置いている。今後の研究は、これらの発見を検証し、慢性的な痛みや椎間板劣化がもたらす課題に効果的に対処できる治療法の最適な組み合わせを探る必要がある。