シヌクレイノパチーにおけるアルファシヌクレイニン凝集体の違いを見分ける
研究がパーキンソン病とMSAの異なるタンパク質の塊のパターンを明らかにした。
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プライマリシヌクレイノパチーは脳に影響を与える病気のグループで、神経細胞が時間とともに壊れていく神経変性症を引き起こすことで知られてる。これにはパーキンソン病、レビー小体型認知症、そして多系統萎縮症が含まれる。この病気の大きな特徴は、アルファシヌクレイニンというタンパク質からできた異常なタンパク質の塊が存在することだ。
このアルファシヌクレイニンの塊の現れ方や脳内での分布は、病気によってかなり違う。それに加えて、これらの病気の中では、アルファシヌクレイニンと一緒にタウやベータアミロイドといった他のタンパク質の問題も起きることがある。
この中で多系統萎縮症（MSA）は特に違ってて、アルファシヌクレイニンの塊は主にオリゴデンドログリアという脳の特定の支持細胞に見られる。対照的に、パーキンソン病やレビー小体型認知症では、これらの塊は主にニューロンや神経細胞に見られる。
研究者たちは、MSAのアルファシヌクレイニンの塊が損傷したニューロンから支持細胞に広がるのか、それとも支持細胞が自らアルファシヌクレイニンを作り始めるのか考えてる。どちらの考えにも証拠があるけど、詳細はまだはっきりしてない。
パーキンソン病とレビー小体型認知症のアルファシヌクレイニンの塊については多くの研究がされてるけど、MSAの塊に関する情報は少ない。これはMSAが他の二つの病気よりも一般的じゃないからだ。最近では、これらのタンパク質をもっと詳しく調べて二つの病気を比較する新しい技術が使われてる。
研究方法
これらの病気を調べるために、研究者たちはMSA、パーキンソン病、レビー小体型認知症、またはパーキンソン病認知症と診断された人々から脳の組織を集めた。脳の組織は、特別な溶液で固定したり、薄いセクションにスライスしたりして、丁寧に準備された。
セクションは洗浄され、特定のタンパク質を明らかにするための処理がされた。その後、抗体という特定のターゲットに結合できる特別なタンパク質で処理された。この後、一連の洗浄とインキュベーションのステップを経て、タンパク質をはっきり視覚化することができた。
研究者たちは、顕微鏡でこれらのセクションを観察するために高度なイメージング技術を用いた。異なる倍率で画像が撮影され、ソフトウェアを使って画像の鮮明さを高めて分析に利用された。
各脳サンプルごとに、アルファシヌクレイニン集塊が他のタンパク質とどのように相互作用するかを調べるために、異なるタイプの抗体処理を比較した。これはアルファシヌクレイニン集塊の近くにあるタンパク質をキャッチする方法を使用した。
タンパク質がキャッチされた後、質量分析法というプロセスを使って分析され、特定のパターンを通じてタンパク質が同定された。調査結果は、異なるタイプのシヌクレイノパチー間で比較され、それぞれの独特の分子特性を特定するために使用された。
主要な発見
発見されたことは、アルファシヌクレイニンの現れ方がパーキンソン病とMSAの脳では異なるということだった。パーキンソン病では、これらの塊は主に神経細胞体とその突起に見られた。一方、MSAでは、アルファシヌクレイニンの塊は主にグリアと呼ばれる支持細胞内に位置していた。
この研究は、両方の病気の脳サンプルでアルファシヌクレイニンの量が大きく異なり、これらの違いが病気を理解する上で重要であることを明らかにした。
病理は両方の病気の脳組織で広く見られた。パーキンソン病の場合、特定の脳の領域である黒質や尾状核にタンパク質が密集していたのに対し、MSAでは病理が白質領域に明らかで、そこでの支持細胞に影響を与えていた。
研究者たちはまた、アルファシヌクレイニンの塊の周囲にあるタンパク質が二つの病気で異なることも観察した。MSAでは、通常支持細胞に見られるいくつかのタンパク質がパーキンソン病よりも多く見られた。
この研究は、MSAで見つかる独特のタンパク質が細胞のストレス応答に関連していることを示した。研究は、酸化ストレス、つまり、有害なフリーラジカルと体の解毒能力の間の不均衡が、特にMSAの病気プロセスで重要である可能性があると示唆している。
タンパク質相互作用に関する現在の理解
これらの病気で異なるタンパク質がどのように関連しているかを理解するために、研究者たちはSTRINGという特別なデータベースを使用してタンパク質相互作用を視覚化した。このツールを通じて、どのタンパク質が相互作用しているかや一緒にどのように機能しているかを確認することができた。
分析の結果、両方の病気に共有されているいくつかのタンパク質が見つかり、これらの病気が似たメカニズムを持つかもしれないことを示している。しかし、いくつかのタンパク質はMSA特有で、酸化ストレスの管理やタンパク質の安定性の維持に関与している。
特に注目されたのは、HSPA8という特定のタンパク質で、これはアルファシヌクレイニンに関わるプロセスで中心的な役割を果たすようだ。HSPA8は損傷したタンパク質の除去を助け、他のタンパク質の適切な折りたたみに関与している。
興味深いことに、通常ニューロンの機能に関与するタンパク質がMSAのアルファシヌクレイニンの塊の周りでも見つかっていて、これは病気のプロセスにおけるニューロンと支持細胞の相互作用がある可能性を示唆している。
臨床的意味と今後の方向性
この研究の発見は、いくつかの理由で重要だ。これらは、これらのタンパク質が神経変性疾患の進行にどのように影響するかを探る未来の研究を指導するのに役立つ。MSA特有のタンパク質を特定することは、ターゲット治療や治療戦略の開発に新しい道を開くかもしれない。
アルファシヌクレイニン集塊が他のタンパク質とどのように相互作用するかを理解することも、これらの病気の診断方法を改善する手助けになるかもしれない。早期で正確な診断は、患者やその症状を効果的に管理するためには重要だ。
さらに、酸化ストレスに関連する経路の特定は、これらの病気によって引き起こされる損傷を軽減するための抗酸化療法の研究への道を開くかもしれない。
まとめ
まとめると、パーキンソン病や多系統萎縮症のようなプライマリシヌクレイノパチーは、アルファシヌクレイニンの集塊が脳でどのように形成され、分布するかに明確な違いを示している。高度な技術を通じて、研究者たちはこれらの病気における異なるタンパク質間の複雑な相互作用の解明を始めている。
研究は、酸化ストレスに関連するいくつかの経路がMSA特有である一方で、神経変性に共通するメカニズムを強調する共通の特徴もあることを示唆している。この分野での継続的な研究は、これらの病気をより良く理解し、患者ケアを改善するための展望を持っている。
これらのシヌクレイノパチーの分子の風景を探求するための投資は、効果的な治療法を見つけてこれらの障害の進行を防ぐためには非常に重要だ。
タイトル: Comparing alpha-synuclein-interactomes between multiple systems atrophy and Parkinsons disease reveals unique and shared pathological features.
概要: IntroductionPrimary synucleinopathies, such as Parkinsons disease (PD), Dementia with Lewy bodies (DLB), and multiple system atrophy (MSA), are neurodegenerative disorders with some shared clinical and pathological features. Aggregates of alpha-synuclein (syn) phosphorylated at serine 129 (PSER129) are the hallmark of synucleinopathies, which for PD/DLB are found predominantly in neurons (Neuronal cytoplasmic inclusions "NCIs"), but for MSA, aggregates are primarily found in oligodendroglia (Glial cytoplasmic inclusions "GCIs"). It remains unclear if the distinct pathological presentation of PD/DLB and MSA are manifestations of distinct or shared pathological processes. We hypothesize that the distinct synucleinopathies MSA and PD/DLB share common molecular features. MethodsUsing the in-situ proximity labeling technique biotinylation by antibody recognition (BAR), we compare aggregated syn-interactomes (BAR-PSER129) and total syn-interactomes (BAR-MJFR1) between MSA (n=5) and PD/DLB (n=10) in forebrain and midbrain structures. ResultsFor BAR-PSER129 and BAR-MJFR1 captures, syn was the most significantly enriched protein in PD/DLB and MSA. In PD/DLB, BAR-PSER129 identified 194 syn-aggregate-interacting proteins, while BAR-MJFR1 identified 245 syn interacting proteins. In contrast, in the MSA brain, only 38 and 175 proteins were identified for each capture, respectively. When comparing MSA and PD/DLB, a high overlap (59.5%) was observed between BAR-MJFR1 captured proteins, whereas less overlap (14.4%) was observed for BAR-PSER129. Direct comparison between MSA and PD/DLB revealed 79 PD/DLB-associated proteins and only three MSA-associated proteins (CBR1, CRYAB, and GFAP). Pathway enrichment analysis revealed PD/DLB interactions were dominated by vesicle/SNARE-associated pathways, in contrast to MSA, which strongly enriched for metabolic/catabolic, iron, and cellular oxidant detoxification pathways. A subnetwork of cytosolic antioxidant enzymes called peroxiredoxins drove cellular detoxification pathways in MSA. A common network of 26 proteins, including neuronal-specific proteins (e.g., SNYGR3) with HSPA8 at the core, was shared between MSA and DLB/PD. Extracellular exosome pathways were universally enriched regardless of disease or BAR target protein. ConclusionSynucleinopathies have divergent and convergent syn-aggregate interactions, indicating unique and shared pathogenic mechanisms. MSA uniquely involves oxidant detoxification processes in glial cells, while vesicular processes in neurons dominate PD/DLB. Shared interactions, specifically SNYGR3 (i.e., a neuronal protein), between MSA and PD/DLB suggest neuronal axons origin for both diseases. In conclusion, we provide syn aggregates protein interaction maps for two distinct synucleinopathies.
著者: Bryan A Killinger, S. Choi, T. Tittle, R. Barot, D. Betts, J. Gallagher, J. Kordower, Y. Chu
最終更新: 2024-09-21 00:00:00
言語: English
ソースURL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.09.20.613717
ソースPDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.09.20.613717.full.pdf
ライセンス: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
変更点: この要約はAIの助けを借りて作成されており、不正確な場合があります。正確な情報については、ここにリンクされている元のソース文書を参照してください。
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