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# 生物学# 神経科学

自閉症と神経機能に関する新しい洞察

研究は、自閉症関連障害における重要な小胞再利用の問題を明らかにしている。

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自閉症における小胞回収の問自閉症における小胞回収の問が見つかった。研究で自閉症モデルにおけるADBEの減少
目次

自閉症スペクトラム障害(ASD)は、約150人に1人の子どもに影響を与え、知的障害と一緒に見られることが多いんだ。この病気は脳の発達に関する問題から来てるけど、細胞や分子レベルでどういうふうに問題を引き起こすのかはまだよくわかってない。単一遺伝子のASDの研究は、これらの脳の障害につながる主要な要因を理解するチャンスを提供してる。特に、多くの一般的な遺伝的原因は、脳細胞間のコミュニケーションを管理する遺伝子に焦点を当ててる。

シナプスは、これらの相互作用にとって重要なポイントなんだ。化学信号を送るプレシナプスと、信号を受け取って反応を調整するポストシナプスが含まれてる。研究によると、ASDの動物モデルではポストシナプスのレベルで多くの変化が起きていて、ここが問題が生じる重要なエリアだってことが示唆されてる。シナプスでの信号処理をコントロールする重要な役割を持ついくつかのタンパク質、例えばシナプティックRas GTPase-活性化タンパク質1(SynGAP1)や脆弱Xメッセンジャーリボヌクレオプロテイン(FMRP)があるよ。

それに加えて、プレシナプスのニューレキシンやポストシナプスのニューロリギンなど、シナプスを安定させるのを助ける分子に問題があるとASDと関連付けられてる。これは、これらのタンパク質の乱れが自閉症関連の問題の一般的な原因だってことを示唆してる。

ASDにおけるプレシナプス機能の重要性

ポストシナプスの問題はよく研究されてるけど、プレシナプスの問題はあまり理解されてない。一部の神経伝達物質の放出に関与する重要な遺伝子が、てんかんやASDのような状態に寄与していることが知られてる。信号がプレシナプスに到達すると、カルシウムイオンの流入が起こり、小さな小胞に保存された神経伝達物質が放出される。

これらの小胞の数は限られてるから、神経細胞間の通信を続けるためには迅速な補充が重要なんだ。この補充は、異なる神経活動のパターンによって活性化されるエンドサイトーシスというプロセスを通じて行われる。超高速エンドサイトーシスと活動依存的バルクエンドサイトーシス(ADBE)の2つのモードが、この小胞のリサイクルを助けてる。

研究によれば、脆弱X症候群に関連するFMRPが欠けている神経細胞は、特に活動が高い期間中にADBEに特有の問題を持っていることがわかった。この研究は、他の遺伝的なASD形式でも同様の問題が存在するかを探ってるんだ。

神経細胞におけるADBEのチェック

FMRP欠損神経細胞におけるADBEの問題がASD全体に広がっているかどうかを見るために、研究者たちはいくつかの単遺伝子ASDモデルをテストした。特別な技術を使用して、これらのモデルの神経細胞における小胞のリサイクルを監視した。フルオレッセントリポータであるシナプトフィジン-pHルオリン(sypHy)を使って小胞の活動を観察したんだ。

プロセスは、刺激が発生する前にsypHyマーカーからどれだけの蛍光が放出されたかを測定することから始まった。その後、神経細胞の発火を模倣するように設計された一連の電気パルスの後、研究者たちは膜と融合した小胞の数やリサイクルがどれくらい速かったかを追跡できた。

異なるASDモデルにおけるADBEの発見

最初のテストは、Nrxn1+/−とNlgn3−/yという2つの特定の齧歯類モデルで行われた。これらのモデルは、人間のASDを引き起こす遺伝子変異を反映しているんだ。Nrxn1モデルはシナプスの安定性に重要なタンパク質の量が減少している一方で、Nlgn3は関連するタンパク質が欠けてる。

研究者たちは、Nrxn1+/−神経細胞やNlgn3−/y神経細胞で小胞の融合に大きな問題は見つからなかった。どちらのタイプも神経伝達物質を効果的に放出できていたが、ADBEの減少が見られた。この発見は、これらのモデルには明確なシナプスの問題はないものの、高い活動期間中の小胞のリサイクルにはまだ問題があることを示唆してる。

ニューレキシンとニューロリギンの評価

ニューレキシンはプレシナプスとポストシナプスの細胞を接続してシナプスを安定させるんだ。実験では、Nrxn1+/−神経細胞が神経伝達物質の放出に大きな問題がないのに対し、ADBEが選択的に減少していることが示された。このパターンはNlgn3−/y神経細胞でも確認され、ADBEの減少がこれらのASDのより広い特徴であることが明らかになった。

ニューレキシン-1とニューロリギン-3はシナプスの形成や安定性に関与するタンパク質だけど、結果はこれらのプレシナプスの役割がADBEに直接影響を与えないことを示してる。

SynGAPとその役割の調査

SynGAPはポストシナプスにあるもう一つの重要なタンパク質で、信号処理の制御に関与してるんだ。多くのASDがSynGAPの問題から派生していることを考えると、研究者たちはSynGAP遺伝子に変化を持つ2つのラットモデルを使ってADBEへの影響を調べた。

SynGAPが欠けていても、神経細胞は通常の条件下で神経伝達物質の放出やリサイクルに大きな変化を示さなかった。ただし、ADBEの減少は顕著だった。これは、観察される欠乏がシナプスでの信号の混乱によるものではなく、神経細胞内の変化した環境への一般的な反応であるという考えを支持してる。

Ptenモデルとその発見

シナプス活動に関与するタンパク質に焦点を当てたモデルに加えて、研究者たちは主にプレシナプス機能に関連しない問題を特徴とするPten+/−モデルもテストした。他のモデルと同様に、Pten+/−神経細胞はADBEの減少を示したが、神経伝達物質の放出やリサイクルの効率に関する疑問はなかった。

このモデル間での一貫した観察は、ADBEの抑制がさまざまなASDタイプで共通の反応である可能性を示唆してる。

研究結果の要約と今後の方向性

この研究は、いくつかの自閉症モデルにおけるシナプス小胞のリサイクルを探ってる。テストされたすべてのモデルでADBEが著しく減少していて、これは神経回路の過剰興奮に対する共通のメカニズムの指標になってるかもしれない。

ASDに寄与する要因はたくさんあるけど、ADBEのような特定の神経過程に焦点を当てることで、基礎となる遺伝的変化に対する脳機能の適応の仕組みを理解できるかもしれない。今後の研究では、これらのプロセスが自閉症の文脈で全体の脳活動や行動にどのように影響を与えるかを明らかにする必要があるね。

材料と方法

セルカルチャー

すべての細胞培養材料は有名なサプライヤーから調達された。実験に使われた細胞はラット胚から来ていて、動物を扱う際にはすべての倫理基準に従うように適切な手順が守られたよ。

ラットモデル

特定の遺伝学的変化を持つ特別なラット種がこれらの実験に使われた。これにはASDに関連する条件を模倣するモデルが含まれ、特定の遺伝子が神経機能にどのように影響を与えるかを詳細に調べることができた。

イメージング技術

神経細胞は高度なイメージング技術を使って、刺激に対してどのように反応するかを観察された。異なるフルオレッセントマーカーが、小胞の活動やエンドサイトーシスをリアルタイムで追跡するのに役立ったんだ。

統計解析

実験から得られたデータは標準的なソフトウェアツールを使って分析され、結果が統計的に有意であることが確保された。さまざまなグループや条件を比較するために適切な方法が使われ、結果の厳密な評価が行われたよ。

結論として、ASDが神経機能にどのように影響を与えるかを理解することは、効果的な治療法や介入を開発する上で重要なんだ。ADBEのような特定のプロセスを調べることで、研究者は自閉症が脳機能や発達に与えるより広範な影響についての洞察を得ることができるんだ。

オリジナルソース

タイトル: Convergent depression of activity-dependent bulk endocytosis in rodent models of autism spectrum disorders.

概要: The key pathological mechanisms underlying autism spectrum disorders (ASDs) remain relatively undetermined, potentially due to the heterogenous nature of the condition. Targeted studies of a series of monogenic ASDs have revealed postsynaptic dysfunction as a central conserved mechanism. Presynaptic dysfunction is emerging as an additional disease locus in neurodevelopmental disorders, however it is unclear whether this dysfunction drives ASDs or is an adaptation to the altered brain microenvironment. To determine this, we performed a high content analysis of key stages of the synaptic vesicle lifecycle in a series of preclinical models of monogenic ASDs. These models were specifically selected to have perturbations in a diverse palette of genes that were expressed either at the pre- or post-synapse. However, all models displayed a common trait of hyperexcitability. We determined that SV fusion events and SV cargo trafficking were unaffected in all models investigated. However, a key convergent phenotype was revealed, a depression in activity-dependent bulk endocytosis (ADBE). This suggests that the depression in ADBE is a homeostatic mechanism to correct hyperexcitability in the ASD brain.

著者: Michael A. Cousin, K. Bonnycastle, P. C. Kind

最終更新: 2024-10-12 00:00:00

言語: English

ソースURL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.10.617607

ソースPDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.10.617607.full.pdf

ライセンス: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

変更点: この要約はAIの助けを借りて作成されており、不正確な場合があります。正確な情報については、ここにリンクされている元のソース文書を参照してください。

オープンアクセスの相互運用性を利用させていただいた biorxiv に感謝します。

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