Sviluppi nella Ricerca sul Cancro Colorettale
Nuove scoperte sull'espressione genica e le cellule immunitarie nel trattamento del cancro colorettale.
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Indice
Il cancro colorettale (CRC) è un grosso problema di salute a livello mondiale, rappresentando circa il 10% di tutti i casi di cancro. È il terzo tipo di cancro più comune ed è anche la terza causa di morte legata al cancro negli Stati Uniti. Avere accesso a un sacco di dati dai pazienti con cancro aiuta i ricercatori a trovare marcatori importanti che possono prevedere quanto bene potrebbe funzionare un trattamento. Una diagnosi precoce di CRC è fondamentale, poiché può migliorare significativamente i tassi di sopravvivenza.
Come viene diagnosticato il CRC
Attualmente, i medici diagnosticano il CRC considerando vari fattori clinici. Questi includono l'età del paziente, la storia familiare della malattia e dettagli sul tumore, come la sua posizione e dimensione. Usano anche un sistema chiamato stadio TNM, che aiuta a classificare l'estensione del cancro nel corpo. In alcuni casi, i dottori possono anche testare le modifiche genetiche, cercando in particolare mutazioni comuni.
I test non invasivi, come i test del sangue e delle feci, hanno mostrato promesse nell'identificare il CRC prima. Tuttavia, questi test spesso mancano di una comprensione adeguata dei meccanismi sottostanti, il che limita la loro efficacia.
Il trattamento principale per i pazienti con CRC è di solito la chirurgia per rimuovere il tumore. Nei casi in cui il cancro è avanzato, i medici possono anche usare la chemioterapia.
Il ruolo delle multi-omics nella ricerca sul CRC
Un approccio multi-omico esamina diversi tipi di dati biologici contemporaneamente, ed è diventato una parte essenziale della ricerca sul cancro. Questo metodo analizza informazioni molecolari e cellulari dai pazienti su scala più ampia. Questi dati possono influenzare come viene diagnosticato il CRC, la prognosi e la scelta dei trattamenti.
Diversi studi evidenziano l'importanza di esaminare i campioni di tessuto al microscopio per distinguere tra tessuti sani e cancerosi. Recentemente, enormi quantità di dati da campioni di pazienti oncologici sono stati organizzati in database online, rendendo più facile per i ricercatori comprendere l'Espressione genica e altre caratteristiche di diversi Tumori.
Nel CRC, c'è un'urgenza di identificare fattori specifici che possono prevedere con precisione quali pazienti beneficeranno di certi trattamenti. I trattamenti spesso coinvolgono farmaci che interrompono la replicazione del DNA, portando alla morte cellulare. Anche se molti farmaci sono disponibili, spesso non è chiaro come abbinare il farmaco giusto al paziente giusto in base al loro profilo genetico.
Cellule Immunitarie
L'importanza delleLa prognosi per i pazienti con CRC e tumori più avanzati non è ancora ben compresa. La ricerca suggerisce che le cellule immunitarie presenti nel tumore possono influenzare come il cancro progredisce e risponde al trattamento. Certi tipi di cellule immunitarie, come i neutrofili associati al tumore e i macrofagi, possono essere collegati a peggiori risultati per i pazienti.
Analizzare i dati da studi ampi può fornire intuizioni sulla relazione tra infiltrazione delle cellule immunitarie ed espressione genica nel CRC. Inoltre, capire come le cellule tumorali soddisfano le loro esigenze energetiche e nutrizionali può migliorare anche la precisione dei trattamenti.
Gli amminoacidi giocano un ruolo importante nella produzione di energia e nella salute generale delle cellule. Le cellule tumorali hanno un'elevata richiesta di amminoacidi specifici per combattere i livelli aumentati di specie reattive dell'ossigeno (ROS), che possono portare a danni cellulari. La cisteina è fondamentale per il sistema di difesa antiossidante nelle cellule cancerose, ma può essere rapidamente ossidata a cistina nell'ambiente più ossidativo del corpo.
Molte cellule tumorali si affidano a un sistema di trasporto specifico per importare cistina per la produzione di glutatione, un altro importante antiossidante. Questo sistema di trasporto è costituito da proteine che scambiano cistina per un altro amminoacido, il glutammato. Un'interruzione nel trasporto di questi amminoacidi può portare alla morte cellulare in condizioni di stress.
SLC7A11: un attore chiave nel CRC
Una proteina importante nella gestione del trasporto degli amminoacidi nelle cellule tumorali è SLC7A11. È conosciuta da molti anni, ma i ricercatori stanno ancora scoprendo come la sua espressione sia regolata nel cancro. Alti livelli di SLC7A11 sono stati associati a tassi di sopravvivenza peggiori in vari tipi di cancro, incluso il CRC. Quando SLC7A11 viene ridotto o sopresso, può portare a un aumento dello stress ossidativo e potrebbe prevenire l'invasione del tumore.
Un'altra scoperta è il processo della ferroptosi, un tipo di morte cellulare causata da un'accumulazione di perossidi lipidici. Bloccare il trasporto di cistina può indurre morte ferroptotica nelle cellule tumorali. Questo suggerisce che mirare al sistema di trasporto potrebbe essere una strategia promettente per il trattamento del cancro.
Ricerca e risultati sui pazienti con CRC
In uno studio recente, i ricercatori si sono concentrati sull'analisi dell'attività genica (mRNA) di 32 pazienti con cancro al colon. Hanno confrontato l'espressione genica nei campioni tumorali con i campioni di tessuto sano degli stessi pazienti. I ricercatori hanno trovato che certi gruppi di geni legati alla divisione cellulare e ai processi metabolici erano significativamente attivati nei tessuti cancerosi.
L'analisi ha rivelato che molti dei geni sovraregolati nei tessuti CRC erano coinvolti nel ciclo cellulare e nel metabolismo energetico. Un'analisi più approfondita dei modelli di espressione genica ha aiutato a identificare firme uniche che potrebbero fornire intuizioni sulle risposte ai trattamenti.
Confrontare tessuti tumorali e sani
Lo studio ha coinvolto un'analisi dettagliata sia dei tessuti tumorali che di quelli sani. I ricercatori hanno utilizzato tecniche avanzate per garantire una chiara separazione dei campioni cancerosi e sani. Sono riusciti a identificare geni che erano significativamente più attivi nei tumori, illuminando potenziali bersagli per la terapia.
Ad esempio, alcuni geni erano fortemente collegati al ciclo cellulare, suggerendo che le cellule tumorali si stavano dividendo attivamente. I geni associati al metabolismo energetico indicavano anche che le cellule tumorali hanno aumentate esigenze di nutrienti per sostenere la loro crescita.
L'ambiente immunitario nel CRC
Il microambiente tumorale è un altro aspetto cruciale nel CRC. Influenza come cresce il tumore e quanto bene funzionano i trattamenti. La presenza di tipi di cellule immunitarie può cambiare significativamente, impattando la risposta globale alle terapie.
La ricerca mostra che specifici tipi di cellule immunitarie, come le cellule T CD8+, giocano un ruolo nella lotta contro il cancro. È stata trovata una correlazione positiva tra l'abbondanza di queste cellule immunitarie e l'espressione di SLC7A11 nei pazienti con CRC. Al contrario, sono state anche identificate nel paesaggio tumorale alcune cellule immunitarie note per sopprimere le risposte immunitarie.
Mirare alla reattività terapeutica
Uno degli obiettivi principali dello studio sul CRC è trovare modi per aiutare i pazienti a rispondere meglio ai trattamenti. I ricercatori hanno esaminato come i livelli di espressione di geni specifici potrebbero prevedere i risultati dei trattamenti. Analizzando i dati di centinaia di pazienti, gli scienziati sono stati in grado di stabilire collegamenti tra l'espressione genica e le risposte a vari farmaci chemioterapici.
Ad esempio, un farmaco comunemente usato per il CRC è il 5-fluorouracile. Lo studio ha mostrato che i pazienti che non rispondono bene a questo trattamento avevano livelli più alti di espressione di SLC7A11. Questo indica che comprendere l'espressione genica potrebbe offrire preziose previsioni su quali trattamenti potrebbero essere più efficaci per singoli pazienti.
Conclusione
La relazione complessa tra l'espressione genica, i tipi di cellule immunitarie e le risposte ai trattamenti per il cancro sta diventando più chiara grazie alla ricerca in corso. L'approccio multi-omico è fondamentale per svelare come specifici geni e proteine interagiscono all'interno delle cellule tumorali e nell'ambiente circostante.
I risultati evidenziano l'importanza di studiare il ruolo di SLC7A11 e delle proteine correlate nel CRC. Mentre gli scienziati continuano a indagare queste connessioni, potrebbero identificare nuovi bersagli terapeutici e strategie che possono migliorare i risultati per i pazienti con cancro colorettale.
Comprendendo i processi biologici in gioco, i ricercatori sperano di migliorare la precisione del trattamento e di fornire ai pazienti opzioni più efficaci e personalizzate per gestire il cancro colorettale. L'obiettivo finale è migliorare i tassi di sopravvivenza e la qualità della vita di chi è diagnosticato con questa malattia difficile.
Titolo: Transcription network of SLC7A11 (xCT) in colon cancer provides clinical targets for metabolic regulation and cell proliferation
Estratto: Colorectal cancer (CRC) represents the third leading cause of cancer-related deaths. Knowledge covering diverse cellular and molecular data from individual patients has become valuable for diagnosis, prognosis, and treatment selection. Here, we present in-depth comparative RNA-seq analysis of 32 CRC patients pairing tumor and healthy tissues (total of 73 samples). Strict thresholds for differential expression genes (DEG) analysis revealed an interconnection between nutrients, metabolic program, and cell cycle pathways. Among the upregulated DEGs, we focused on the Xc- system, composed of the proteins from SLC7A11 (xCT) and SLC3A2 genes, along with several interacting genes. To assess the oncogenic potency of the Xc- system in a cellular setting, we applied a knowledge-based approach, analyzing gene perturbations from CRISPR screens. The study focused on a set of 27 co-dependent genes that were strongly correlated with the fitness of SLC7A11 and SLC3A2 across many cell types. Alterations in these genes in 13 large-scale studies (e.g., by mutations and copy number variation) were found to enhance overall survival and progression-free survival in CRC patients. In agreement, the overexpression of these genes in cancer cells drives cancer progression by allowing effective management of the redox level, induction of stress response mechanisms, and most notably, enhanced activity of ion/amino acid transporters, and enzymes acting in de novo nucleotide synthesis. We also highlight the positive correlation between the Xc- system gene expression level, patient responsiveness to different chemotherapy treatments, and immune cell infiltration (e.g., myeloid-derived suppressor cells) in CRC tumors as a measure for their immunosuppressive activity. This study illustrates that knowledge-based interpretation by synthesizing multiple layers of data leads to functional and mechanistic insights into the role of SLC7A11 and its associated genes in CRC tumorigenesis and therapeutics.
Autori: Michal Linial, K. Zohar, T. Wartmann, M. Strecker, M. Doelling, M. Andric, W. Shi, R. S. Croner, O. Kakhlon, Y. Zhao, U. D. Kahlert
Ultimo aggiornamento: 2024-06-03 00:00:00
Lingua: English
URL di origine: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.06.03.597098
Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.06.03.597098.full.pdf
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