Nuove scoperte nel trattamento del mal di schiena e collo

Il mal di schiena e collo sono problemi seri che colpiscono più di 100 milioni di adulti negli Stati Uniti, portando a tantissimo lavoro perso e costi sanitari elevati. Questo dolore spesso contribuisce alla crisi degli oppioidi. Trattare pazienti con dolore al collo e alla schiena crea un enorme onere economico, non solo negli Stati Uniti, ma in tutto il mondo. Una causa comune di questo dolore è l'ernia del disco intervertebrale (IVD), che si verifica quando ci sono difetti nella parte esterna del disco. Questo può portare alla degenerazione del disco e, alla fine, a più dolore e disabilità.

L'infiammazione cronica legata alla degenerazione del disco gioca un ruolo significativo nel peggiorare il dolore. L'infiammazione è guidata da proteine pro-infiammatorie chiamate Citochine, che rompono la struttura del disco e aumentano la sensibilità al dolore. Ci sono anche prove che le cellule immunitarie, in particolare alcuni tipi di Macrofagi, infiltrano i dischi danneggiati, collegando potenzialmente le risposte immunitarie al dolore. Una proteina chiamata fattore di necrosi tumorale-alfa (TNFα) è una protagonista chiave in questo processo, innescando altre proteine infiammatorie e aumentando il dolore e la rottura dei tessuti.

Sebbene siano stati provati alcuni trattamenti utilizzando agenti bloccanti il TNFα, i risultati nelle prove umane sono stati misti. Alcuni studi suggeriscono una riduzione del dolore, mentre altri mostrano pochi o nessun beneficio. Tuttavia, gli studi sugli animali hanno mostrato promesse nel ridurre il dolore e migliorare le condizioni del disco con un precoce blocco del TNFα. Questo indica che è necessaria ulteriore ricerca per comprendere il ruolo del TNFα e come i suoi recettori specifici possano influenzare le risposte nelle cellule del disco.

#Comprendere i recettori del TNFα

Ci sono due recettori principali per il segnale del TNFα: il recettore 1 del TNFα (TNFR1) e il recettore 2 del TNFα (TNFR2). Il TNFR1 è coinvolto nelle risposte pro-infiammatorie che possono portare alla rottura dei tessuti, mentre il TNFR2 è associato alla guarigione e alla riparazione dei tessuti. La maggior parte delle terapie attuali utilizza anticorpi che bloccano il TNFα dall'attaccarsi a entrambi i recettori. Tuttavia, alcune strategie mirano a spostare l'azione dal TNFR1 al TNFR2, potenzialmente promuovendo la guarigione.

Una proteina specifica ingegnerizzata chiamata Atsttrin ha mostrato efficacia nel trattare condizioni come l'osteoartrite. Sembra migliorare la risposta alla guarigione in modelli privi di TNFR1, mostrando però nessun effetto in modelli privi di TNFR2. Questo suggerisce che il TNFR2 sia cruciale per l'azione di Atsttrin.

Per valutare l'efficacia dell'Atsttrin e del blocco selettivo del TNFR, uno studio ha progettato un modello pertinente simulando la condizione di degenerazione del disco umano. Il modello prevedeva l'aggiunta di citochine infiammatorie alle colture cellulari per replicare l'ambiente infiammatorio cronico dei dischi erniati.

#L'ipotesi dello studio

La ricerca mirava a comprendere come un mix complesso di citochine contribuisca all'invecchiamento delle cellule del disco e se questo processo potesse essere spostato verso la guarigione attraverso la modulazione del TNFR1 e TNFR2. Lo studio includeva campioni umani da casi clinici di condizioni dolorose del disco. I ricercatori hanno analizzato cellule e tessuti utilizzando vari metodi, tra cui sequenziamento RNA, istologia e altre tecniche.

La prima parte dello studio si è concentrata sulla caratterizzazione delle citochine e delle cellule presenti nei casi di degenerazione del disco umano prelevati da pazienti chirurgici. I ricercatori hanno identificato diverse citochine rilasciate da questi tessuti e hanno scoperto che una piccola popolazione di macrofagi produceva principalmente molti di questi segnali infiammatori.

Successivamente, è stato sviluppato un modello in vitro unico utilizzando cellule dell'anulus fibrosus (AF) umano. Questo modello ha aiutato i ricercatori a esaminare come il mix di citochine influenzasse il comportamento cellulare. Hanno scoperto che l'esposizione a queste citochine infiammatorie riduceva il tasso metabolico delle cellule AF, fermava il loro ciclo cellulare e le portava verso uno stato di senescenza o invecchiamento.

#Risultati dello studio

I risultati dello studio hanno mostrato che quando le cellule AF erano esposte a un mezzo condizionato contenente le citochine identificate, la loro crescita diminuiva significativamente. Aumentate concentrazioni di queste citochine portavano a una riduzione del numero di cellule, suggerendo che le citochine inibivano la proliferazione cellulare e promuovevano l'arresto del ciclo cellulare.

Anche la durata dell'esposizione alle citochine era importante. Le cellule esposte per periodi più lunghi mostravano diminuzioni più drammatiche nel numero e apparizioni cellulari alterate. Guardando ai geni legati al ciclo cellulare, i ricercatori hanno scoperto che erano sottoregolati sotto l'esposizione alle citochine, indicando un chiaro spostamento verso uno stato senescente.

Ulteriori indagini hanno rivelato che il blocco del TNFR1 aiutava a salvare alcune delle cellule AF dagli effetti dannosi del mix di citochine. Le cellule con il TNFR1 bloccato mostravano una crescita migliorata e una morfologia più sana, suggerendo che mirare al TNFR1 potrebbe promuovere una risposta di guarigione migliore.

Al contrario, il blocco del TNFR2 non ha prodotto gli stessi effetti positivi. Le cellule AF trattate con bloccanti del TNFR2 o Atsttrin non mostrano cambiamenti significativi rispetto a quelle trattate solo con il mix di citochine. Questa mancanza di effetto potrebbe essere dovuta ai livelli molto bassi di TNFR2 trovati sulle cellule AF, il che significa che promuovere l'azione del TNFR2 potrebbe non essere vantaggioso per queste cellule.

#Il ruolo dei macrofagi

Lo studio ha sottolineato il ruolo dei macrofagi nell'ambiente infiammatorio dei dischi degenerati. I macrofagi si sono dimostrati esprimere varie citochine ad alti livelli, indicando il loro ruolo centrale nel mantenere lo stato pro-infiammatorio nelle condizioni del disco. La piccola presenza di questi macrofagi M1 produceva la maggior parte delle citochine osservate, sottolineando la loro importanza nella condizione dolorosa del disco.

I ricercatori hanno notato la polarizzazione dei macrofagi verso uno stato M1, associato a infiammazione e distruzione dei tessuti, piuttosto che uno stato M2, che faciliterebbe la guarigione e la riparazione dei tessuti. Questo suggerisce una sfida per la rigenerazione nei dischi degenerati, poiché c'erano prove limitate di una risposta di conversione verso la guarigione.

#Approfondimenti su TNFR1 e TNFR2

Indagare sull'espressione del TNFR1 e TNFR2 ha mostrato che i livelli di TNFR1 aumentavano con gradi più elevati di degenerazione, mentre il TNFR2 rimaneva a livelli bassi indipendentemente dalla degenerazione. Questo indica che la maggior parte delle cellule del disco risponde più fortemente al segnale del TNFR1, allineandosi con l'ambiente infiammatorio osservato.

Lo studio ha ulteriormente stabilito che alti livelli di espressione del TNFR1 correlavano con punteggi di degenerazione del disco peggiori, suggerendo una connessione tra infiammazione e salute del disco. Il TNFR2, d'altra parte, era principalmente espresso nei macrofagi, suggerendo che la capacità riparativa nelle cellule native del disco sia considerevolmente limitata a causa dell'assenza di un segnale efficace del TNFR2.

#Potenziale per strategie di trattamento

I risultati evidenziano un'importante svolta nella comprensione dei bersagli terapeutici per trattare condizioni dolorose del disco. Invece di concentrarsi sull'aumento del segnale del TNFR2 nelle cellule del disco, che ha mostrato una risposta minima, l'attenzione dovrebbe spostarsi verso l'inibizione del TNFR1. Questo potrebbe aiutare le cellule AF reattive a ripristinare la loro proliferazione e potenzialmente gestire meglio le sfide infiammatorie poste dalla degenerazione cronica del disco.

Le strategie future potrebbero includere la combinazione del blocco del TNFR1 con interventi progettati per reclutare cellule immunitarie che esprimono TNFR2, come i macrofagi, per rafforzare il processo di riparazione dopo l'infiammazione. Questo approccio doppio potrebbe portare a risultati migliori nella gestione delle condizioni dolorose del disco.

#Conclusione

Lo studio ha identificato un cocktail complesso di citochine pro-infiammatorie presenti nei dischi intervertebrali erniati, principalmente secretate da una piccola popolazione di macrofagi M1. Gli effetti di queste citochine hanno portato a una diminuzione dell'attività metabolica e a un aumento della senescenza tra le cellule AF.

È importante notare che mirare al TNFR1 ha mostrato promesse nel ripristinare la proliferazione e l'attività delle cellule AF nonostante l'infiammazione cronica, suggerendo che i trattamenti futuri per la degenerazione del disco intervertebrale dovrebbero dare priorità alla modulazione del TNFR1. L'espressione complessivamente bassa del TNFR2 nelle cellule native del disco rafforza l'idea che i meccanismi di riparazione efficaci potrebbero richiedere il coinvolgimento di altri tipi di cellule, come le cellule immunitarie, che potrebbero riportare segnali rigenerativi nell'ambiente degenerato.

Queste intuizioni aprono la strada allo sviluppo di nuove strategie di trattamento mirate alla gestione dei processi infiammatori nella degenerazione dolorosa del disco, con un'enfasi sulla promozione della proliferazione cellulare e dei meccanismi di riparazione anziché focalizzarsi esclusivamente sulla risposta infiammatoria stessa. È necessaria ulteriore ricerca per convalidare questi risultati ed esplorare le migliori combinazioni di terapie che possono affrontare efficacemente le sfide poste dal dolore cronico e dalla degenerazione del disco.