Il ruolo del metabolismo degli acidi grassi nei disturbi neurologici

Gli Acidi Grassi (FAs) sono componenti essenziali dei grassi nel nostro corpo. Hanno un ruolo importante nella costruzione di lipidi complessi, che sono vitali per le nostre cellule. Questo gruppo di grassi include cose come i trigliceridi e il colesterolo. Gli FAs sono anche una fonte chiave di energia quando vengono scomposti in un processo chiamato β-ossidazione. Prima che gli FAs possano essere usati per varie funzioni nel corpo, devono prima essere modificati per connettersi a una molecola chiamata coenzima A (CoA). Questa trasformazione viene fatta da una famiglia di enzimi noti come acil-CoA sintetasi (ACS).

Gli studi su come funzionano questi enzimi mostrano che possono essere raggruppati in base alla lunghezza degli acidi grassi che preferiscono. Ci sono ACS a catena corta, media, lunga e molto lunga. Gli scienziati hanno trovato un nuovo tipo di ACS mentre indagavano su una mutazione specifica in mosche della frutta, il che ha portato all'identificazione di un'altra sottoripartizione di ACS.

Questi enzimi ACS si trovano in diversi tessuti e cellule in tutto il corpo. Ad esempio, il cervello ha vari tipi di questi enzimi che lavorano insieme. Questo suggerisce che ogni ACS ha un ruolo speciale in come i grassi vengono usati e gestiti nei nostri corpi.

#Il metabolismo degli acidi grassi e i disturbi neurologici

Alcuni disturbi neurologici ereditari sono collegati a problemi con il metabolismo degli acidi grassi. Uno di questi disturbi è l'adrenoleucodistrofia legata all'X (XALD). Nei pazienti con XALD, c'è un fallimento nel scomporre gli acidi grassi saturi a catena molto lunga (VLCFAs). Di conseguenza, i livelli di questi acidi grassi aumentano, in particolare un tipo noto come C26:0, che può essere dannoso.

Inizialmente, gli scienziati pensavano che l'XALD fosse causata da un problema con un enzima che aiuta a produrre VLCFA-CoA. Ma dopo aver scoperto una mutazione genetica specifica legata all'XALD, questa idea è stata in gran parte scartata. Il gene ABCD1 è coinvolto nel trasporto di VLCFA-CoA in compartimenti speciali nelle cellule chiamati perossisomi.

Ci sono due principali forme di presentazione dell'XALD: la forma cerebrale infantile e la neuropatia periferica ad insorgenza nell'età adulta. La forma infantile colpisce circa il 35% dei pazienti e di solito porta a sintomi gravi entro i 7 anni, spesso risultando in morte entro quattro anni. D'altro canto, la forma adulta colpisce più persone ed è meno severa, portando tipicamente a problemi di movimento e altre funzioni senza un impatto così forte sul sistema nervoso centrale.

La maggior parte dei pazienti con XALD ha anche problemi con la produzione di ormoni, in particolare insufficienza surrenalica. Questi sintomi di solito compaiono prima di quelli neurologici.

Gli scienziati sono stati curiosi sul perché le mutazioni nel gene ABCD1 colpiscano principalmente alcuni tessuti. È interessante notare che il gene ABCD1 si trova in molti tessuti, ma la sua attività nel cervello è relativamente bassa rispetto ad altri organi, come le ghiandole surrenali e i testicoli.

#Il potenziale ruolo di ACSBG1

Sebbene sia chiaro che i problemi con il metabolismo dei VLCFA non siano la causa principale dell'XALD, l'ACS specifico responsabile dell'attivazione di questi acidi grassi nei tessuti colpiti dal disturbo non è stato ancora identificato. Un enzima di interesse in questo contesto è ACSBG1. Questo enzima è stato studiato in esseri umani, topi e altri organismi.

I ricercatori hanno scoperto che l'ACSBG1 è espresso principalmente nel cervello, nelle ghiandole surrenali, nei testicoli e nelle ovaie. In mosche della frutta con una carenza dell'omologo ACSBG1, sono stati notati segni di neurodegenerazione e un aumento dei livelli di VLCFA. Per capire meglio come l'ACSBG1 sia coinvolto nel metabolismo degli acidi grassi e la sua rilevanza per l'XALD, i ricercatori hanno creato un modello murino privo di ACSBG1.

#Metodi

Per condurre i loro studi, i ricercatori hanno ottenuto materiali e metodi che includevano la creazione di anticorpi specifici per rilevare la proteina ACSBG1, eseguire vari test per analizzare i livelli di acidi grassi e modificare geneticamente i topi. Hanno allevato con attenzione topi privi di ACSBG1 e monitorato la loro salute e sviluppo.

#Risultati

#Caratteristiche del modello murino

Il topo privo di ACSBG1 (Acsbg1-) è stato creato rimuovendo una sezione specifica del gene. Questo modello murino non ha mostrato problemi fisici maggiori rispetto ai topi normali, anche se erano leggermente più piccoli. In generale, il loro sviluppo, comportamento e durata della vita erano simili a quelli dei loro omologhi selvatici.

Un aspetto unico di questo modello murino è che la parte del gene rimossa è stata sostituita con un gene per la β-galattosidasi. Questo ha permesso ai ricercatori di identificare facilmente i tessuti in cui ACSBG1 sarebbe normalmente attivo cercando l'attività della β-gal.

#Espressone di ACSBG1

Negli studi sui tessuti cerebrali, hanno trovato che ACSBG1 era presente in varie regioni del cervello. I livelli più alti si trovavano nel cervelletto, mentre livelli più bassi si trovavano in parti come la corteccia e il tronco encefalico. Questo è importante perché suggerisce che ACSBG1 potrebbe avere ruoli diversi in varie parti del cervello.

Con l'invecchiamento dei topi, i ricercatori hanno studiato come è cambiata l'espressione di ACSBG1. Hanno trovato che i livelli di ACSBG1 erano molto bassi subito dopo la nascita, ma aumentavano significativamente man mano che i topi si sviluppavano. Questo picco di espressione si raggiungeva intorno ai due mesi di età. Il pattern di espressione tra ACSBG1 e ABCD1 non corrispondeva, indicando che i loro ruoli potrebbero essere indipendenti.

#Livelli di acidi grassi

Ci si aspettava che i topi privi di ACSBG1 mostrassero livelli elevati di VLCFA simili a quelli visti nell'XALD. Tuttavia, lo studio ha scoperto che mentre gli acidi grassi saturi totali rimanevano invariati, gli acidi grassi saturi a catena molto lunga erano in realtà più bassi nei topi privi di ACSBG1. Questa scoperta ha sorpreso i ricercatori e li ha portati a mettere in discussione il legame diretto tra ACSBG1 e XALD.

Esaminando i tipi di acidi grassi presenti, hanno notato alcune tendenze. I livelli di certi acidi grassi, come C16:0 (acido palmintico) e C18:0 (acido stearico), erano coerenti tra i due tipi di topi. Tuttavia, gli acidi grassi a catena molto lunga come C24:0 e C26:0 erano effettivamente più bassi nel gruppo privo di ACSBG1 man mano che invecchiavano.

È interessante notare che lo studio ha anche rivelato che i livelli di acidi grassi polinsaturi omega-3 erano più alti nei topi privi di ACSBG1 rispetto ai normali. Questo punta a potenziali ruoli complessi e inaspettati per ACSBG1 nella regolazione del metabolismo lipidico.

#Espressione degli enzimi nel metabolismo degli acidi grassi

La ricerca ha esaminato da vicino enzimi specifici coinvolti nella produzione e scomposizione degli acidi grassi. Si sono concentrati su due enzimi principali: la carbossilasi dell'acetil-CoA (ACC1) e la sintasi degli acidi grassi (FASN), che sono chiave nel processo di produzione degli acidi grassi.

Nel cervelletto dei topi selvatici, i livelli di mRNA di ACC1 e FASN sono diminuiti man mano che i topi invecchiavano, il che è ciò che ci si aspetterebbe. Il pattern dei livelli di proteine rispecchiava quello visto con l'mRNA, suggerendo che questi enzimi siano cruciali durante la prima fase di sviluppo.

Nei topi privi di ACSBG1, mentre i livelli di ACC1 e FASN erano inizialmente più alti subito dopo la nascita, sono diminuiti più rapidamente rispetto ai topi selvatici. Questo potrebbe aiutare a spiegare i livelli più bassi di acidi grassi saturi a catena molto lunga visti in questi topi.

#Conclusioni

Nonostante le ipotesi iniziali suggerissero un ruolo per ACSBG1 nella patologia dell'XALD, i risultati di questa ricerca non supportano questa idea. Invece, i ricercatori hanno notato tendenze inaspettate nei livelli di acidi grassi e nell'espressione degli enzimi che rivelano la complessità del metabolismo lipidico. Lo studio indica che ACSBG1 non gioca un ruolo centrale nell'XALD, anche se probabilmente ha funzioni importanti nel metabolismo degli acidi grassi che meritano ulteriori indagini.

Ulteriori studi sono necessari per continuare a esplorare il ruolo di ACSBG1 nell'utilizzo degli acidi grassi e le sue potenziali implicazioni nella salute e nella malattia. Comprendere questi meccanismi aiuterà a svelare le complessità dei disturbi metabolici e a portare a migliori trattamenti e strategie per gestire queste problematiche sanitarie.