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Il Complesso Ruolo dell'Ormone della Crescita e della Prolattina nel Cancro al Seno

Esplorando i ruoli doppi di GH e PRL nella dinamica del cancro.

Chen Chen, Jing Jiang, Tejeshwar C. Rao, Ying Liu, Tatiana T. Marquez Lago, Stuart J. Frank, André Leier

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Interazioni tra ormoni e Interazioni tra ormoni e cancro al seno cancro. Esaminando i ruoli di GH e PRL nel
Indice

L'ormone della crescita (GH) e la Prolattina (PRL) sono sostanze importanti prodotte dalla ghiandola pituitaria anteriore nel nostro cervello. Pensali come i manager di diversi processi corporei. Il GH si occupa della crescita e del metabolismo: è la forza dietro a come i nostri corpi costruiscono e scompongono le sostanze. D'altra parte, la PRL prende il comando quando si tratta di sviluppo mammario e allattamento dei bambini.

Non solo GH e PRL giocano ruoli cruciali nelle funzioni corporee, ma sembrano anche avere un coinvolgimento nel cancro, in particolare nel Cancro al seno. C'è molta ricerca in corso su come questi ormoni e i loro Recettori possano promuovere o addirittura combattere il cancro.

Collegamenti Ormonali con il Cancro

I ricercatori hanno scoperto che i recettori del GH (GHR) e i recettori della PRL (PRLR) sono spesso presenti in vari tipi di cancro, incluso il cancro al seno (BC). In molti casi, il GHR appare frequentemente, mentre il PRLR è spesso sovraprodotto. Anche se questi recettori sono principalmente legati al supporto della crescita dei tumori, ci sono casi in cui la PRL ha agito più come un supereroe mostrando alcuni effetti anti-cancro.

Interessante, un tipo speciale di anticorpo che colpisce il PRLR non ha mostrato effetti anti-cancro nei pazienti con cancro al seno avanzato che esprimevano il PRLR. Questo solleva domande sul fatto che il PRLR sia così dannoso come si pensava in precedenza o se funzioni in modo diverso a seconda del contesto, come chi altro è in giro (come altri ormoni).

Cosa Sono Questi Recettori?

Sia il GHR che il PRLR sono proteine che si trovano sulla superficie cellulare e fanno parte di una famiglia più grande nota come recettori delle citochine di classe I. Sono come i buttafuori fuori da un club, lasciando entrare alcune persone (ormoni) per creare cambiamenti dentro la cellula. Ciascuno di questi recettori ha parti specifiche che permettono loro di comunicare con altre proteine nel corpo.

Il GHR ha alcune versioni, una delle quali manca di una sezione che si collega ad altre proteine. Anche il PRLR ha diverse forme, inclusa una versione lunga e alcune più corte. Queste differenze possono cambiare il modo in cui interagiscono con gli ormoni e rispondono ad essi.

Il Processo di Segnalazione

Quando il GH si lega al GHR o la PRL si attacca al PRLR, provoca cambiamenti all'interno delle cellule. Tuttavia, nessuno dei due recettori ha il potere di avviare l'azione da solo: hanno bisogno di collaborare con un'altra proteina chiamata Janus chinasi 2 (JAK2). La JAK2 è come il compagno che aiuta a far arrivare il messaggio dentro la cellula. Questa collaborazione aiuta ad attivare altre proteine che portano a vari effetti, come la crescita o anche cambiamenti nell'espressione genica.

Il Mistero dell'Interazione Ormonale

Le cose si fanno più interessanti: ci sono prove che GHR e PRLR possano lavorare insieme. I primi studi hanno mostrato che questi due recettori possono unirsi e cambiare il loro comportamento dopo essere stati esposti a certe sostanze. Nelle cellule tumorali del seno, gli scienziati hanno trovato interazioni fisiche dirette tra GHR e PRLR, il che suggerisce che potrebbero collaborare in modi finora poco apprezzati.

Negli studi recenti, i ricercatori hanno usato tecniche di imaging avanzate per vedere come questi due ormoni interagiscono sulle superfici delle cellule tumorali. Hanno scoperto che i recettori formano cluster, come gruppi di amici a una festa. Quando gli ormoni vengono introdotti, notano cambiamenti nel numero di questi cluster, rivelando una relazione complessa influenzata dalla presenza di questi ormoni.

Gli Effetti di GH e PRL sulla Distribuzione dei Recettori

Durante gli esperimenti, gli effetti di GH e PRL sulla presenza di GHR e PRLR sulla superficie cellulare sono stati sorprendentemente chiari. Quando trattati con questi ormoni, il numero di PRLR sulla superficie cellulare è schizzato in alto, mentre il GHR ha iniziato a scomparire. Questo ha portato gli scienziati a chiedersi quale ruolo giochino questi cambiamenti nello sviluppo del cancro.

Quando le cellule tumorali del seno sono state trattate con GH o PRL, il PRLR è aumentato rapidamente, mentre il GHR è diminuito, anche quando la PRL non si lega affatto al GHR. Questo fenomeno curioso suggerisce interazioni più profonde tra questi ormoni che potrebbero influenzare la progressione del cancro.

Indagando sulla Colocalizzazione

I ricercatori hanno esaminato da vicino l'organizzazione spaziale di questi recettori, utilizzando tecniche per vedere quanto fossero vicini tra loro sulla superficie cellulare. Risulta che GHR e PRLR si trovano spesso vicini; sono come due amici che si trovano a un concerto. Tuttavia, quando gli ormoni vengono introdotti, il numero di volte che possono essere trovati insieme diminuisce notevolmente.

Questo indica che la relazione tra questi due recettori può cambiare in base ai segnali ormonali, il che potrebbe influenzare il comportamento delle cellule, in particolare nel contesto del cancro.

Modificare la Presenza dei Recettori

Una scoperta centrale nella ricerca è che la PRL può attivamente ridurre il numero di GHR sulla superficie cellulare, ma questo effetto si verifica solo quando è presente anche il PRLR. Gli scienziati hanno creato cellule modificate senza PRLR per confermare questo. In assenza di PRLR, la PRL non riusciva a ridurre i livelli di GHR, il che suggerisce che la presenza di PRLR sia cruciale per questo effetto regolatorio.

Questa osservazione potrebbe aiutare a spiegare come la PRL possa giocare un ruolo nel cancro. Se la PRL modula la quantità di GHR disponibile sulle superfici cellulari, potrebbe influenzare come le cellule rispondono ai segnali di crescita.

La Regione Box1: Un Giocatore Chiave

Un elemento chiave del puzzle è un'area specifica del PRLR chiamata regione Box1. Gli studi indicano che questa regione Box1 è essenziale per l'interazione tra GHR e PRLR. Quando l'area Box1 viene alterata o rimossa, la capacità della PRL di ridurre i livelli di GHR va persa.

Questo rivela l'importanza di specifici domini recettoriali nel regolare come questi ormoni lavorano insieme e suggerisce che comprendere questi dettagli potrebbe portare a migliori trattamenti per i tumori legati agli ormoni.

Implicazioni per il Cancro al Seno

Questo intreccio tra GH, PRL e i loro recettori è particolarmente affascinante nel contesto del cancro al seno. Sebbene alcuni studi suggeriscano che la PRL possa aiutare a combattere il cancro, altri indicano che potrebbe promuoverlo. I ruoli variabili della PRL in contesti diversi meritano ulteriori indagini.

Per esempio, in alcune cellule tumorali del seno, la presenza di PRL sembra ridurre la crescita dei tumori, mentre in altre sembra avere l'effetto opposto. Questa è un'area ricca di esplorazione mentre gli scienziati si addentrano nel complesso mondo della segnalazione ormonale e del cancro.

Direzioni Future

Guardando al futuro, i ricercatori sperano di espandere le loro indagini oltre le cellule isolate usate negli studi attuali. Vogliono esaminare come questi processi si svolgano in altri tipi di cellule e le potenziali implicazioni per le terapie che mirano a queste interazioni ormonali. C'è molta eccitazione su come GH e PRL potrebbero essere manipolati per migliorare i trattamenti per il cancro e potenzialmente portare a nuove strategie per gestire i tumori guidati dagli ormoni come quello al seno.

In conclusione, GH e PRL potrebbero essere giocatori ben noti nei sistemi del nostro corpo, ma i loro ruoli sono complessi, specialmente riguardo al cancro. Le interazioni tra i loro recettori creano un panorama dinamico che potrebbe offrire spunti per nuove possibilità di trattamento. Gli scienziati sono in cerca di svelare i segreti di questi ormoni e, mentre c'è una lunga strada da percorrere, il viaggio è destinato a rivelare alcune scoperte sorprendenti.

Quindi, chi lo sapeva che questi ormoni non riguardavano solo la crescita e la produzione di latte, ma potessero anche essere giocatori nel gioco del cancro? Rimanete sintonizzati, perché la scienza è sempre piena di sorprese!

Fonte originale

Titolo: A role for JAK2 in mediating cell surface GHR-PRLR interaction

Estratto: Growth hormone (GH) receptor (GHR) and (full-length) prolactin (PRL) receptor (PRLR) are transmembrane class I cytokine receptors that co-exist in various normal and cancerous cells. Both receptors respond to their associated ligands predominantly by activating the Janus Kinase 2 (JAK2)-signal transducer and activator of transcription (STAT) signaling pathways, and both are also known to initiate receptor-specific JAK2-independent signaling. Together with their cognate ligands, these receptors have been associated with pro-tumorigenic effects in various cancers, including breast cancer (BC). Human GH is known to bind GHR and PRLR, while PRL can only bind PRLR. A growing body of work suggests that GHR and PRLR can form heteromers in BC cells, modulating GH signal transduction. However, the dynamics of PRLR and GHR on the plasma membrane and how these could affect their respective signaling still need to be understood. To this end, we set out to unravel the spatiotemporal dynamics of GHR and PRLR on the surface of human T47D breast cancer cells and {gamma}2A-JAK2 cells. We applied direct stochastic optical reconstruction microscopy (dSTORM) and quantified the colocalization and availability of both receptors on the plasma membrane at the nanometer scale at different time points following treatment with GH and PRL. In cells co-expressing GHR and PRLR, we surprisingly observed that not only GH but also PRL treatment induces a significant loss of surface GHR. In cells lacking PRLR or expressing a mutant PRLR deficient in JAK2 binding, we observed that GH induces downregulation of cell surface membrane-bound GHR, but PRL no longer induces loss of surface GHR. Colocalizations of GHR and PRLR were confirmed by proximity ligation (PL) assay. Our results suggest that PRLR-GHR interaction, direct or indirect, is indispensable for PRL- but not GH- induced loss of surface GHR and for both GH-induced and PRL-induced increase of surface PRLR, with potential consequences for downstream signaling. Furthermore, our results suggest that JAK2 binding via the receptor intracellular domains Box1 element is crucial for the observed regulation of one class I cytokine receptors cell surface availability via ligand-induced activation of another class I cytokine receptor. Our findings shed new light on the reciprocal and collective role that PRLR and GHR play in regulating cell signaling.

Autori: Chen Chen, Jing Jiang, Tejeshwar C. Rao, Ying Liu, Tatiana T. Marquez Lago, Stuart J. Frank, André Leier

Ultimo aggiornamento: 2024-12-19 00:00:00

Lingua: English

URL di origine: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.09.01.555812

Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.09.01.555812.full.pdf

Licenza: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Modifiche: Questa sintesi è stata creata con l'assistenza di AI e potrebbe presentare delle imprecisioni. Per informazioni accurate, consultare i documenti originali collegati qui.

Si ringrazia biorxiv per l'utilizzo della sua interoperabilità ad accesso aperto.

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