Le flux sanguin façonne la croissance des cellules musculaires dans les vaisseaux

Les vaisseaux sanguins sont super importants pour le développement du corps. Ils aident à envoyer des nutriments, de l'oxygène et d'autres trucs essentiels aux tissus. Dans les premières étapes de croissance, les vaisseaux sanguins se forment et se stabilisent, permettant aux organes de se développer correctement. En grandissant, les vaisseaux deviennent un système complexe constitué d'artères, de veines et de capillaires. Ces vaisseaux varient en taille, force et flexibilité selon leur emplacement dans le corps.

Les parois des vaisseaux sanguins ont trois couches principales. La couche la plus interne, appelée tunique intime, est faite de Cellules endothéliales. La couche du milieu, c'est la tunique media, qui contient des cellules musculaires lisses et des péricytes. La couche la plus externe, appelée tunique adventice, est surtout constituée de fibroblastes et d'autres cellules de soutien. L'interaction entre ces différents types de cellules est vitale pour la croissance et la réparation des vaisseaux sanguins.

#Rôle des cellules musculaires dans les vaisseaux sanguins

Les cellules musculaires, appelées cellules murales, donnent force et flexibilité aux vaisseaux. Dans les gros vaisseaux, ces cellules musculaires s'appellent les Cellules musculaires lisses vasculaires (vSMCs), et dans les petits capillaires, ce sont des péricytes. Ces cellules réagissent aux changements de flux sanguin et de pression, ajustant la force et la rigidité des vaisseaux sanguins.

Chez les vertébrés en développement, les vSMCs commencent à se regrouper autour des artères en réponse aux forces mécaniques créées par le flux sanguin. Par exemple, chez les poissons-zèbres, cette accumulation de cellules musculaires débute quelques jours après la fécondation et coïncide avec les premiers signes de circulation sanguine. Cette réaction à la pression et au flux se voit chez tous les vertébrés, mais le recrutement de cellules musculaires dans les veines n'est pas aussi marquant parce que les veines subissent surtout un flux constant et ininterrompu avant la formation des valves.

Bien qu'on sache que les forces mécaniques influencent le comportement des cellules musculaires, les molécules spécifiques qui détectent ces forces restent inconnues.

#Le rôle de Klf2a dans la réponse au flux sanguin

Kruppel-like factor 2a (Klf2a) est une protéine importante qui réagit au flux sanguin. Elle aide à réguler différentes activités dans les vaisseaux en développement et montre des niveaux d'expression différents dans les veines par rapport aux artères. Des études ont montré que Klf2a est plus actif dans les veines pendant le développement précoce chez les poissons-zèbres et les souris. Chez les poissons-zèbres sans Klf2a, on note une accumulation précoce de cellules musculaires autour de la veine cardinale, ce qui suggère que Klf2a pourrait limiter le recrutement des cellules musculaires.

Klf2a est un facteur de transcription, ça veut dire qu'il aide à contrôler l'expression de certains gènes. Pour activer Klf2a, il doit y avoir un "capteur" qui détecte les forces mécaniques. La recherche suggère qu'une famille de canaux appelés canaux Piezo pourrait servir de capteurs, surtout en ce qui concerne comment le flux sanguin affecte les niveaux de Klf2a. Des recherches précédentes ont indiqué que les canaux Piezo peuvent inhiber l'expression de Klf2a dans des zones spécifiques du système vasculaire, même si on ne sait pas encore si cette inhibition s'applique plus largement aux vaisseaux sanguins.

#Comprendre les canaux Piezo

Les canaux Piezo sont connus pour être sensibles aux changements mécaniques et laissent passer des ions comme le calcium dans les cellules lorsqu'ils détectent une tension dans la membrane cellulaire. Ces canaux existent chez de nombreux organismes, y compris les animaux et les plantes. Chez les vertébrés, il y a deux principaux canaux Piezo, Piezo1 et Piezo2, qui partagent des similitudes dans leur structure et sont conservés à travers les espèces.

La recherche visait à déterminer si les différentes forces mécaniques du flux sanguin pouvaient activer Piezo1, entraînant des changements dans l'expression de Klf2a et le comportement des cellules musculaires.

#L'effet des motifs de flux sanguin

Dans le domaine, l'hypothèse est que les motifs de flux sanguin influencent où les cellules musculaires s'accumulent et comment elles se différencient durant le développement. Les poissons-zèbres ont besoin du flux sanguin pour rassembler et développer des cellules musculaires le long des artères. Quand le flux sanguin est arrêté, par exemple en utilisant un médicament pour inhiber les contractions cardiaques, il y a une perte de cellules musculaires associées aux vaisseaux sanguins.

Pour explorer cela plus en profondeur, des embryons de poissons-zèbres ont été analysés sous différentes conditions de flux sanguin. Les résultats ont montré qu'un flux constant augmentait significativement l'expression de Klf2a par rapport à un flux arrêté, suggérant que les cellules endothéliales ajustent leur expression génétique en fonction du type de flux qu'elles connaissent.

Dans une autre étude utilisant des cellules endothéliales humaines, l'équipe a trouvé que lorsque les cellules subissaient un flux pulsatile (similaire aux conditions artérielles), l'expression de Klf2 n'était que légèrement supérieure à celle des conditions sans flux. Cependant, dans des conditions de flux constant, l'expression de Klf2 augmentait considérablement, ce qui implique que le type de flux influence beaucoup comment les cellules endothéliales régulent Klf2.

#Effet du flux sur le comportement des cellules musculaires

La recherche a continué en modifiant des modèles in vitro pour tester si les cellules endothéliales (ECs) réagissant au flux influençaient le comportement des cellules musculaires voisines (péricytes). Dans ces modèles, on a observé que les péricytes bougeaient plus en réponse à un flux pulsatile qu'à un flux constant. De plus, la forme et la taille des péricytes changeaient selon le type de flux qu'ils subissaient.

Après 24 heures, les marqueurs des cellules musculaires montraient des différences significatives entre les deux conditions de flux. Le flux pulsatile entraînait des niveaux élevés de protéines spécifiques liées à la différenciation des cellules musculaires, indiquant que le type de flux sanguin influence le comportement des cellules musculaires.

#Investigation de Piezo1 en tant que mécanocapteur

Les chercheurs ont voulu déterminer si Piezo1 dans les cellules endothéliales pouvait être le capteur des forces mécaniques. Ils ont utilisé divers agents pharmacologiques pour activer ou inhiber Piezo1 et surveiller les niveaux de calcium chez les poissons-zèbres pour évaluer la fonctionnalité de ces canaux. Les résultats ont montré des changements dans les niveaux de calcium selon les traitements, indiquant que les médicaments pouvaient moduler efficacement l'activité de Piezo1.

Lorsque des embryons de poissons-zèbres ont été traités avec ces agents et évalués pour l'expression de Klf2a, les résultats ont montré que l'activation de l'activité de Piezo1 entraînait des niveaux plus bas de Klf2a, tandis que l'inhibition de Piezo1 entraînait une augmentation de l'expression de Klf2a. Cette relation réciproque suggérait que Piezo1 joue un rôle dans la modulation des niveaux de Klf2a en réponse au flux sanguin.

#Impact de Piezo1 sur le recrutement des cellules musculaires

D'autres expériences se sont concentrées sur la question de savoir si les canaux Piezo étaient cruciaux pour le recrutement et la différenciation des cellules musculaires. Chez les poissons-zèbres traités avec des inhibiteurs de Piezo, on a noté une diminution notable du nombre de cellules musculaires associées à l'aorte dorsale, tandis que le nombre de cellules musculaires autour de la veine cardinale restait inchangé. De plus, l'utilisation de mutants de poissons-zèbres dépourvus de canaux Piezo a confirmé une réduction du nombre de cellules musculaires sur l'aorte dorsale, suggérant que les canaux Piezo sont importants pour la différenciation et le recrutement des cellules musculaires.

En revanche, l'activation de Piezo1 par des médicaments spécifiques a entraîné une augmentation des cellules musculaires à la fois sur l'aorte dorsale et la veine cardinale, renforçant l'idée que Piezo1 influence la localisation des cellules musculaires dans les vaisseaux sanguins.

#Investigation du rôle de Piezo1 chez les souris

Pour mieux comprendre le rôle spécifique de Piezo1 dans les cellules endothéliales, les chercheurs ont créé un modèle de souris où Piezo1 était supprimé spécifiquement des cellules endothéliales. Ces souris présentaient des couches de cellules musculaires réduites et une épaisseur de paroi diminuée dans leurs vaisseaux par rapport aux souris normales. Cela indiquait que Piezo1 dans les cellules endothéliales est important pour recruter des cellules musculaires afin de développer des parois de vaisseaux sanguins solides.

#Interactions endothéliales-péricytes et Piezo1

Pour explorer davantage le rôle de Piezo1, des modèles 3D in vitro ont été utilisés pour analyser les interactions entre les cellules endothéliales et les péricytes. Dans ces modèles, les péricytes étaient mélangés avec des cellules endothéliales dans un gel, permettant aux cellules de s'auto-assembler sur plusieurs jours. Lorsque l'activité de Piezo1 était modifiée, l'association des péricytes avec les tubes endothéliaux changeait. Les traitements qui activaient Piezo1 entraînaient plus de péricytes se connectant avec les tubes endothéliaux, tandis que l'inhibition de Piezo1 entraînait moins de péricytes associant avec les tubes.

Suivre le mouvement des péricytes a montré que ceux ayant une activité accrue de Piezo1 se déplaçaient plus loin et avaient des extensions cellulaires plus longues (filopodes), tandis que ceux manquant d'activité de Piezo1 présentaient un mouvement plus lent et des extensions plus courtes. Cela suggère que Piezo1 aide à guider le comportement des péricytes en relation avec les cellules endothéliales.

#Conclusion

Dans l'ensemble, les résultats soulignent l'importance des forces mécaniques dans le développement du système vasculaire. Ils révèlent un lien significatif entre le flux sanguin, l'activité de Piezo1 et la différenciation des cellules musculaires. Cette recherche fait progresser la compréhension de comment les vaisseaux sanguins se forment et se stabilisent durant le développement et offre également des perspectives sur des traitements potentiels pour des troubles vasculaires congénitaux et d'autres conditions connexes.

Des études continues sont nécessaires pour explorer pleinement les voies et mécanismes impliqués dans le développement des vaisseaux sanguins. Comprendre comment les cellules endothéliales et les cellules musculaires interagissent sera crucial pour traiter diverses maladies cardiaques et vasculaires. Le rôle de Piezo1, en particulier, présente un domaine prometteur pour de futures recherches, permettant potentiellement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour des problèmes vasculaires.