Auswirkungen von CNVs auf frühzeitiges BAV

Copy-Nummer-Varianten (CNVs) sind Veränderungen in der Anzahl der Kopien bestimmter DNA-Abschnitte und können eine Rolle bei verschiedenen menschlichen Krankheiten spielen. Besonders grosse CNVs wurden mit Entwicklungsverzögerungen und Geburtsfehlern in Verbindung gebracht. Studien zeigen, dass die Schwere dieser Bedingungen damit zusammenhängt, wie viele seltene CNVs eine Person hat. Das deutet darauf hin, dass grosse, seltene CNVs erhebliche Auswirkungen auf die Gesundheit haben können.

Eine wichtige Rolle spielen CNVs bei angeborenen Herzfehlern (CHD). Etwa 8,2 von 1.000 Neugeborenen weltweit haben CHD. CNVs sind sowohl mit syndromischen (wenn sie mit anderen körperlichen Problemen einhergehen) als auch nicht-syndromischen CHD-Typen (wenn das Herzproblem im Vordergrund steht) verbunden. Bei bestimmten Syndromen wurde gezeigt, dass CNVs wie Deletionen oder Duplikationen in Chromosomen Herzfehler verursachen können. Insgesamt sind CNVs in etwa 10% der CHD-Fälle zu finden und bis zu 25%, wenn andere syndromische Merkmale vorhanden sind. Bestimmte Gene, die bekanntermassen CHD verursachen, wenn sie mutiert sind, wie GATA4 und TBX1, können ebenfalls von CNVs betroffen sein.

Die bikuspide Aortenklappe (BAV) ist der häufigste angeborene Herzfehler. Sie tritt bei etwa 0,5 bis 2% der Bevölkerung auf. BAV kann zu Problemen wie der Verengung der Aortenklappe und einer Erweiterung der Aorta führen. Familien mit einer Geschichte von BAV haben oft höhere Raten dieser Erkrankung, was darauf hindeutet, dass sie familiär gehäuft auftreten kann. BAV kann allein oder als Teil eines Syndroms auftreten, was bedeutet, dass sie zusammen mit anderen Gesundheitsproblemen auftreten kann. Bestimmte Gene wie GATA4, GATA6 und NOTCH1 sind in familiären BAV-Fällen bekannt. Der Verlauf von BAV kann sehr unterschiedlich sein, einige Fälle werden unerwartet bei älteren Erwachsenen festgestellt, während andere schwerwiegende Probleme bei Säuglingen oder kleinen Kindern zeigen.

#Studienhypothese

Wir glauben, dass grosse, seltene CNVs zu früheren Komplikationen bei BAV beitragen. Wir denken, dass Personen mit früh einsetzendem BAV mehr seltene CNVs haben als diejenigen, bei denen die Diagnose später im Leben gestellt wird oder die aus der normalen Bevölkerung stammen. Neue CNVs zu finden, könnte wichtige Einblicke in die genetischen Faktoren von BAV bieten und möglicherweise helfen, Risiken für Einzelpersonen basierend auf ihren spezifischen CNVs zu bestimmen.

#Materialien und Methoden

Die Forschung folgte strengen ethischen Richtlinien und wurde von einem relevanten Gremium genehmigt. Insgesamt wurden 272 Teilnehmer europäischer Abstammung mit früh einsetzendem BAV aufgenommen. Früher Beginn wird definiert als das Vorhandensein von BAV-Symptomen vor dem 30. Lebensjahr. Zu den Symptomen gehörten der Bedarf an aortenchirurgischen Eingriffen, schwere Aortenklappenprobleme oder eine Behandlung für verwandte Erkrankungen. Teilnehmer mit bekannten genetischen Syndromen wurden nicht einbezogen. Insgesamt umfasste die Studie 544 Personen aus 293 Familien.

Um CNVs zu analysieren, wurden verschiedene Techniken und Algorithmen auf genetischen Daten angewandt. Qualitätssicherungschecks wurden durchgeführt, um die Datenzuverlässigkeit zu gewährleisten, und nur die zuverlässigsten CNV-Ergebnisse wurden in die weitere Analyse einbezogen. Vergleiche wurden mit älteren Personen angestellt, die aus einer anderen Gruppe mit BAV ausgewählt wurden.

#Ergebnisse zu Fallkohorten

Die Studie sammelte detaillierte Gesundheitsinformationen durch medizinische Unterlagen. Die Datenanalyse zeigte ähnliche Raten grosser, seltener CNVs zwischen den verschiedenen Gruppen. Personen mit früh einsetzendem BAV hatten allerdings mehr spezifische Arten von CNVs, die mit Genen für die Herzentwicklung in Verbindung stehen.

Insgesamt wurden 34 grosse CNV-Regionen, die protein-codierende Gene betreffen, bei Personen mit früh einsetzendem BAV identifiziert. Einige dieser Regionen wurden bei früh einsetzenden Fällen häufiger gefunden als bei den Kontrollen. Bestimmte Gene wie PCP4 und DSCAM wurden unter diesen CNVs hervorgehoben. Einige grosse genetische Duplikationen, die mit bekannten Syndromen verbunden sind, waren ebenfalls häufiger bei früh einsetzenden BAV-Fällen.

Die Analyse zeigte, dass obwohl die Gesamtbelastung durch grosse, seltene Gen-CNVs zwischen den Gruppen nicht sehr unterschiedlich war, spezifische CNVs, die BAV verursachen, signifikant häufiger bei früh einsetzenden Fällen vorhanden waren.

#Untersuchung weiterer CNVs

Eine weitere Untersuchung ergab andere CNVs, die Gene betreffen, die bekannt dafür sind, in die Herzentwicklung involviert zu sein. Viele dieser CNVs waren bei Teilnehmern mit früh einsetzendem BAV angereichert. Die Studie untersuchte auch einen anderen Datensatz von älteren BAV-Patienten, um zu überprüfen, ob ähnliche CNVs vorhanden waren. Besonders einige grosse genetische Duplikationen waren auch in dieser älteren Gruppe häufig.

In Familien mit früh einsetzendem BAV wurde die Anwesenheit spezifischer CNVs, wie derer, die GATA4 und DSCAM betreffen, genau beobachtet. Diese CNVs waren oft mit Fällen von schweren Klappenproblemen oder anderen herzbezogenen Erkrankungen verbunden.

#Klinische Implikationen

Die Studie hebt hervor, dass etwa 10% der Personen mit früh einsetzendem BAV grosse, seltene und wahrscheinlich schädliche CNVs tragen, die Gene betreffen, die für ihre Rolle in der Herzentwicklung bekannt sind. Die Ergebnisse unterstützen die Idee, dass diese CNVs eine grössere Rolle bei der Verursachung von BAV spielen als einzelne mutierte Gene allein.

CNVs im GATA-Genfamilie, insbesondere GATA4, wurden mit mehreren Herzfehlern in Verbindung gebracht. Während Mutationen in diesen Genen entscheidend für die Herzbildung sind, können einige Varianten niedrige Krankheitsniveaus zeigen. Das bedeutet, dass nicht alle Träger dieser CNVs Symptome zeigen oder Familienmitglieder mit Herzproblemen haben.

Ähnliche Muster wurden bei DSCAM beobachtet, was darauf hindeutet, dass seltene CNVs eine Rolle in einigen Fällen von nicht-syndromischem BAV spielen könnten. Es ist bemerkenswert, dass bestimmte grosse CNVs signifikant häufiger in der Gruppe mit früh einsetzendem BAV vorkamen als in der älteren Gruppe. Das deutet darauf hin, dass solche CNVs zu einer schnelleren Krankheitsprogression oder schwereren Komplikationen führen könnten.

#Fazit

Insgesamt bietet diese Studie einen genaueren Blick auf die genetische Landschaft des früh einsetzenden BAV und zeigt, dass grosse, seltene CNVs in vielen Fällen vorhanden sind. Die Forschung legt nahe, dass diese CNVs helfen könnten, vorherzusagen, wer frühe Komplikationen erleben könnte, und klinische Entscheidungen leiten kann. Dieses Wissen kann auch eine Grundlage für zukünftige Studien zur besseren Verständigung der Genetik von Herzkrankheiten und individuellen Risikofaktoren bieten.