Lynch-Syndrom: Einblicke in die Krebsrisiken

Lynch-Syndrom (LS) ist eine genetische Erkrankung, die das Risiko für bestimmte Krebsarten erhöht, besonders für Darmkrebs (CRC) und Gebärmutterkrebs (EC). Früher war es als familiärer nicht-polypöser Darmkrebs (HNPCC) bekannt. Leute mit Lynch-Syndrom haben eine höhere Wahrscheinlichkeit, früher im Leben Krebs zu bekommen als die Allgemeinbevölkerung.

#Ursachen des Lynch-Syndroms

Das Lynch-Syndrom wird durch Veränderungen, die Varianten genannt werden, in bestimmten Genen verursacht, die für die Reparatur von DNA-Fehlern zuständig sind. Es gibt vier Hauptgene, die beteiligt sind: MLH1, MSH2, MSH6 und PMS2. Wenn diese Gene wegen der Varianten nicht richtig funktionieren, kann das zu Fehlern in der DNA führen, die das Krebsrisiko erhöhen.

#Krebsrisiko beim Lynch-Syndrom

Menschen mit dem Lynch-Syndrom haben oft ein signifikantes Risiko, Darmkrebs zu entwickeln. Sie sind auch für andere Krebsarten wie Gebärmutterkrebs gefährdet, der die Gebärmutterschleimhaut betrifft. Es ist wichtig, dass Personen mit Lynch-Syndrom über ihre Krebsrisiken Bescheid wissen, besonders wenn sie bestimmte Genetische Varianten haben, die ihre Gene beeinflussen können.

#Herausforderungen in der Forschung

Die meisten Studien, die das Krebsrisiko beim Lynch-Syndrom untersuchen, konzentrieren sich auf Personen, die bereits mit der Erkrankung diagnostiziert wurden. Das kann die Ergebnisse verzerren, da normalerweise nur die mit einer Diagnose oder einer starken Familiengeschichte genetisch getestet werden. Das könnte dazu führen, dass das tatsächliche Krebsrisiko, das mit diesen genetischen Veränderungen verbunden ist, überschätzt wird.

#Zufällige Funde und Screening

In den letzten Jahren wird mehr genetisches Testen gemacht, wobei manchmal unerwartete Funde herauskommen. Organisationen empfehlen, Personen über diese Funde zu informieren, selbst wenn sie keine Symptome zeigen und keine Familiengeschichte des Lynch-Syndroms haben. Mit grossen Biobanken und fortschrittlichen Testmethoden werden zufällige Entdeckungen immer häufiger.

#Die Rolle grosser Studien

Grosse bevölkerungsbasierte Studien, wie die UK Biobank, ermöglichen genauere Schätzungen der Krebsrisiken, die mit genetischen Varianten verbunden sind, ohne die Verzerrung, die nur auf diagnostizierte Personen abzielt. Allerdings können diese Studien auch eigene Biases haben, wie den Healthy-Volunteer-Bias, der zu einer Unterschätzung des Krebsrisikos führen kann.

#Nutzung der InSiGHT-Datenbank

Die InSiGHT-Datenbank sammelt Informationen zu genetischen Varianten, die mit Darmkrebs in Verbindung stehen. Experten beurteilen und klassifizieren diese Varianten als wahrscheinlich schädlich (pathogen) oder harmlos (benign). Diese Klassifizierung hilft, die potenziellen Risiken im Zusammenhang mit verschiedenen Varianten zu verstehen.

#Identifizierung von Trägern in der UK Biobank

In der UK Biobank wurde eine Studie mit über 450.000 Personen durchgeführt, die Whole Exome Sequencing nutzen, um alle Gene zu untersuchen. Unter den Studierten wurden 465 Varianten im Zusammenhang mit dem Lynch-Syndrom gefunden. Davon wurden nur wenige als wahrscheinlich schädlich klassifiziert.

#Krebsinzidenz-Funde

Die Studie zeigte, dass Personen mit pathogenen Varianten eine höhere Inzidenz von Darm- und Gebärmutterkrebs hatten im Vergleich zu denen ohne diese Varianten. Konkret war die Inzidenz von Darmkrebs bei diesen Personen bis zum Alter von 70 Jahren viel höher als bei Nicht-Trägern.

#Darmkrebsraten nach Gen

Das Risiko für Darmkrebs variierte je nach spezifischer Genvariante. Zum Beispiel hatten Personen mit Varianten im MLH1-Gen das höchste Risiko, während diejenigen mit PMS2 ein niedrigeres Risiko hatten.

#Gebärmutterkrebsraten

Ähnlich war das Risiko für Gebärmutterkrebs bei Trägern bestimmter Genvarianten signifikant höher. Dieses Risiko war besonders ausgeprägt bei Varianten in MLH1, MSH2 und MSH6.

#Kein erhöhtes Risiko für Brustkrebs

Interessanterweise fand die Studie keinen signifikanten Anstieg des Brustkrebsrisikos für Personen mit Lynch-Syndrom. Das war überraschend, da einige Studien einen Zusammenhang zwischen Lynch-Syndrom und Brustkrebs vermutet hatten.

#Geschlechtsunterschiede im Risiko

Es wurden einige Unterschiede basierend auf dem Geschlecht festgestellt. Beispielsweise hatten männliche Träger der MLH1-Variante ein höheres Risiko für Darmkrebs im Vergleich zu weiblichen Trägern. Das wurde jedoch bei anderen Genvarianten nicht beobachtet.

#Familiengeschichte und Krebsrisiko

Ein höherer Anteil von Personen mit Lynch-Syndrom berichtete von einer Familiengeschichte für Darmkrebs im Vergleich zu denen ohne das Syndrom. Diese Familiengeschichte war besonders ausgeprägt bei Trägern der MLH1- und MSH2-Genvarianten.

#Verständnis von polygenen Risikowerten

Die Studie betrachtete auch, wie häufige genetische Varianten, bekannt als polygene Risikowerte, das Krebsrisiko beeinflussen könnten. Sie fand jedoch keine Beweise, dass diese häufigen Varianten einen signifikanten Einfluss auf das Krebsrisiko für Personen mit Lynch-Syndrom hatten.

#Varianten mit ungewisser Bedeutung

Neben klar schädlichen Varianten wurden viele Personen mit Varianten ungewisser Bedeutung (VUS) gefunden. Diese Varianten haben keinen klaren Zusammenhang mit dem Krebsrisiko, was Verwirrung für Patienten und Gesundheitsdienstleister schaffen kann. Die meisten der identifizierten VUS verhielten sich in der Studie wie harmlose Varianten.

#Fazit

Die Ergebnisse aus der UK Biobank-Studie liefern wertvolle Informationen über das Lynch-Syndrom und die damit verbundenen Krebsrisiken. Sie heben die Bedeutung von genetischem Testen und die Notwendigkeit klarer Kommunikation über die Auswirkungen genetischer Funde hervor. Da immer mehr Menschen genetisch getestet werden, wird das Verständnis der Risiken und der Familiengeschichte entscheidend sein für ein besseres Krebsmanagement und Präventionsstrategien.