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Malaria bekämpfen: Neue Erkenntnisse und Behandlungen

Ein Blick auf die Auswirkungen von Malaria und neue Behandlungsstrategien.

Till S Voss, N. M. B. Brancucci, C. Gumpp, G. J. van Gemert, X. Yu, A. Passecker, F. Nardella, B. T. Thommen, M. Chambon, G. Turcatti, L. Halby, B. Blasco, M. Duffey, P. B. Arimondo, T. Bousema, A. Scherf, D. Leroy, T. W. A. Kooij, M. Rottmann

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Inhaltsverzeichnis

Malaria ist eine ernste Krankheit, die Millionen von Menschen weltweit betrifft, besonders in tropischen Regionen. Sie wird durch winzige Parasiten verursacht, die von Mücken übertragen werden. Unter diesen Parasiten ist Plasmodium falciparum der gefährlichste. In diesem Artikel wird besprochen, wie sich Malaria verbreitet, wie sie den Körper beeinflusst und was unternommen wird, um neue Behandlungen zu finden.

Was ist Malaria?

Malaria ist eine ansteckende Krankheit, die durch Parasiten der Gattung Plasmodium verursacht wird. Die Krankheit breitet sich aus, wenn eine weibliche Anopheles-Mücke einen Menschen sticht. Diese Mücke spritzt den Parasiten in den Blutkreislauf des Menschen und führt zur Infektion.

Sobald die Parasiten im Körper sind, reisen sie zuerst zur Leber, wo sie sich vermehren. Nach dieser ersten Phase kehren sie in den Blutkreislauf zurück und dringen in die roten Blutkörperchen ein, was zu den Symptomen von Malaria führt, die Fieber, Schüttelfrost und schwere Krankheit umfassen können.

Lebenszyklus des Parasiten

Der Lebenszyklus von Plasmodium falciparum ist komplex und hat mehrere Phasen:

  1. Mückenphase: Der Zyklus beginnt, wenn eine Mücke einen infizierten Menschen sticht und Blut mit den Parasiten aufnimmt. In der Mücke entwickeln und vermehren sich die Parasiten.

  2. Menschenphase: Wenn die Mücke eine andere Person sticht, werden die Parasiten ins Blut injiziert. Sie gehen zuerst zur Leber und kehren dann in den Blutkreislauf zurück, wo sie die roten Blutkörperchen angreifen.

  3. Blutphase: In den roten Blutkörperchen vermehren sich die Parasiten und zerstören die Zellen, was zu den Symptomen von Malaria führt. Diese Phase ist verantwortlich für die meisten Gesundheitsprobleme, die aus der Infektion resultieren.

  4. Gametocytenphase: Einige der Parasiten entwickeln sich zu Gametocyten, die Formen, die Mücken infizieren können. Diese Gametocyten können wochenlang im Blutkreislauf zirkulieren, was die Übertragung erleichtert.

Symptome und Auswirkungen

Die Symptome von Malaria treten normalerweise innerhalb einer Woche nach dem Stich einer infizierten Mücke auf. Zu den häufigsten Symptomen gehören:

  • Fieber
  • Schüttelfrost
  • Schwitzen
  • Kopfschmerzen
  • Übelkeit
  • Erbrechen
  • Müdigkeit

Wenn sie nicht behandelt wird, kann Malaria schwerwiegend werden und zu Komplikationen wie Anämie, Atemproblemen und sogar zum Tod führen. Die Schwere der Krankheit kann je nach spezifischem Typ des verursachenden Plasmodium-Parasiten variieren, wobei P. falciparum der tödlichste ist.

Aktuelle Behandlungen

Aktuell wird Malaria hauptsächlich mit einer Kombination von Medikamenten behandelt, die als artemisininbasierte Kombinationstherapien (ACTs) bekannt sind. Diese Behandlungen zielen auf die asexuellen Blutphasen des Parasiten ab, reduzieren effektiv die Symptome und fördern die Genesung.

Es gibt jedoch Herausforderungen bei den aktuellen Behandlungen. Einige Stämme des Parasiten haben Resistenzen gegen die häufig verwendeten Medikamente entwickelt, was eine effektive Behandlung erschwert. Ausserdem beseitigen die aktuellen Antimalariamittel die Gametocytenphase nicht effektiv, was bedeutet, dass Personen auch nach der Behandlung weiterhin für Mücken ansteckend bleiben können.

Die Herausforderung der Gametocyten

Gametocyten sind die sexuelle Form des Parasiten und spielen eine entscheidende Rolle bei der Übertragung von Malaria. Zu verstehen, wie man diese Formen gezielt angreift, ist entscheidend für die Kontrolle der Krankheit.

Die meisten Antimalariamittel sind gegen reife Gametocyten unwirksam, was es der Krankheit ermöglicht, sich weiter zu verbreiten, selbst nachdem die asexuellen Stadien aus einer infizierten Person entfernt wurden. Dies ist ein bedeutendes Hindernis für die Bemühungen zur Eliminierung von Malaria.

Jüngste Forschungsbemühungen

In Anbetracht der Einschränkungen aktueller Behandlungen und der Wichtigkeit, Gametocyten anzugreifen, suchen Forschungsorganisationen aktiv nach neuen Medikamenten mit besserer Wirksamkeit gegen alle Stadien des Malariaparasiten.

Ein Ansatz besteht darin, Verbindungen zu identifizieren, die speziell auf Gametocyten abzielen, um sowohl die Behandlung infizierter Personen als auch die Reduzierung der Übertragung auf Mücken zu ermöglichen.

Forschungen haben zur Entdeckung einiger vielversprechender Verbindungen geführt, die Aktivität gegen Gametocyten zeigen. Dazu gehören Medikamente, die sich im Labor und auch in Tiermodellen als effektiv erwiesen haben.

Entwicklung neuer Arzneimittelassays

Um neue Antimalariamittel zu entdecken und zu testen, entwickeln Forscher neue Arzneimittelassays, die die Wirksamkeit von Verbindungen speziell gegen Gametocyten bewerten können. Diese Assays müssen grosse Mengen synchronisierter Gametocyt-Populationen für Tests produzieren.

Verschiedene Methoden werden eingesetzt, um diese Gametocyten zu erzeugen. Eine Methode besteht darin, stressbedingte Bedingungen zu nutzen, die das sexuelle Engagement der Parasiten begünstigen, wodurch sie sich effektiver zu Gametocyten entwickeln können.

Bewertung von Arzneimittelkandidaten

Die Bewertung neuer Arzneimittelkandidaten umfasst sowohl in vitro- als auch in vivo-Tests. In vitro-Tests ermöglichen es Forschern, verschiedene Verbindungen unter kontrollierten Laborbedingungen gegen Gametocyten zu testen.

Sobald potenzielle Kandidaten identifiziert sind, hilft die in vivo-Testung an Tiermodellen zu bewerten, wie gut die Verbindungen in einem lebenden Organismus wirken. Dazu gehört auch die Beobachtung, wie die Medikamente die Lebensfähigkeit von Gametocyten und deren Fähigkeit zur Blockierung der Übertragung beeinflussen.

Tiermodelle

Die Forschung nutzt spezialisierte Tiermodelle, um Malaria zu studieren. Ein solches Modell ist die humanisierte NODscidIL2Rγnull (NSG) Maus, die es ermöglicht, menschliche Malaria-Infektionen in einem kontrollierten Umfeld zu studieren.

In diesen Mäusen können Forscher sie mit Gametocyten infizieren und anschliessend die Wirksamkeit verschiedener Arzneimittelkandidaten testen. Dieses Modell liefert Einblicke, wie Medikamente in einem lebenden System wirken und hilft den Forschern zu verstehen, welche Auswirkungen sie auf die Übertragung von Malaria haben könnten.

Ergebnisse aus jüngsten Studien

Jüngste Studien mit dem NSG-Mausmodell haben Aufschluss über die Effektivität mehrerer Arzneimittelkandidaten gegen Gametocyten gegeben. Einige Verbindungen zeigten eine starke Aktivität, um die Anzahl der Gametocyten und deren Fähigkeit, Mücken zu infizieren, zu reduzieren.

Eine Kombination aus standardmässigen Antimalariamitteln und neuen Kandidaten wurde erforscht. Die Ergebnisse zeigen, dass bestimmte Medikamente Gametocytenlevels effektiv senken und potenziell die Übertragung auf Mücken blockieren können.

Übertragungsblockade

Die Blockade der Malariaübertragung ist ein kritischer Aspekt von Malariakontrollstrategien. Effektive Behandlungen, die sowohl die asexuellen Stadien bei Menschen als auch die Gametocytenstadien beseitigen können, werden eine Schlüsselrolle bei der Reduzierung der Verbreitung der Krankheit spielen.

Studien, die Mückenfütterungsassays verwenden, helfen zu bewerten, wie effektiv Arzneimittelkandidaten bei der Verhinderung der Übertragung sind. Diese Assays messen, wie Mücken auf Blut von behandelten im Vergleich zu unbehandelten Personen reagieren.

Fazit

Die Bemühungen zur Bekämpfung von Malaria stehen vor mehreren Herausforderungen, darunter Arzneimittelresistenzen und die Notwendigkeit, Gametocyten effektiv anzugreifen. Dennoch ebnen laufende Forschungen den Weg für neue Behandlungen und Strategien zur Reduzierung der Malariaübertragung.

Durch das Verständnis des Lebenszyklus des Parasiten und der verschiedenen Stadien der Infektion entwickeln Forscher effektivere Arzneimittelkandidaten. Das Ziel ist, in die Zukunft zu steuern, in der Malaria effizienter kontrolliert werden kann, was letztlich zur endgültigen Ausrottung dieser verheerenden Krankheit führen sollte.

Originalquelle

Titel: An all-in-one pipeline for the in vitro discovery and in vivo testing of Plasmodium falciparum malaria transmission blocking drugs

Zusammenfassung: Elimination and eradication of malaria will depend on new drugs with potent activity against Plasmodium falciparum mature stage V gametocytes, the only stages able to infect the mosquito vector for onward parasite transmission. The identification of molecules active against these quiescent stages is difficult due to the specific biology of gametocyte maturation and challenges linked to their cultivation in vitro. Furthermore, the antimalarial drug development pipeline lacks a suitable animal model for evaluating the transmission-blocking potential of promising lead compounds and preclinical and clinical drug candidates in vivo. Here, we established a transmission-blocking drug discovery and development platform based on transgenic P. falciparum parasites engineered to produce large numbers of pure stage V gametocytes expressing a red-shifted firefly luciferase as reporter for cellular viability. This NF54/iGP1_RE9Hulg8 line facilitated the development of a highly efficient and robust in vitro screening assay for the identification of stage V gametocytocidal compounds. Importantly, by infecting humanized NODscidIL2R{gamma}null mice with pure NF54/iGP1_RE9Hulg8 stage V gametocytes, we also established a preclinical P. falciparum in vivo transmission model. Using whole animal bioluminescence imaging and quantification of gametocyte densities over a period of 14 days, we assessed the gametocyte killing and clearance kinetics in vivo of antimalarial reference drugs as well as five clinical drug candidates and identified markedly different pharmacodynamic response profiles. Furthermore, we successfully integrated this mouse model with mosquito feeding assays and thus firmly established a valuable tool for the systematic in vivo evaluation of gametocytocidal and transmission-blocking drug efficacy. One sentence summaryWe applied robust new assays for gametocytocidal drug discovery and in vivo efficacy testing using a humanized mouse model for malaria transmission

Autoren: Till S Voss, N. M. B. Brancucci, C. Gumpp, G. J. van Gemert, X. Yu, A. Passecker, F. Nardella, B. T. Thommen, M. Chambon, G. Turcatti, L. Halby, B. Blasco, M. Duffey, P. B. Arimondo, T. Bousema, A. Scherf, D. Leroy, T. W. A. Kooij, M. Rottmann

Letzte Aktualisierung: 2024-10-21 00:00:00

Sprache: English

Quell-URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.21.619440

Quell-PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.21.619440.full.pdf

Lizenz: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Änderungen: Diese Zusammenfassung wurde mit Unterstützung von AI erstellt und kann Ungenauigkeiten enthalten. Genaue Informationen entnehmen Sie bitte den hier verlinkten Originaldokumenten.

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