Insights Genéticos em Doenças Neurodegenerativas

As proteínas patológicas são doenças relacionadas ao envelhecimento e envolvem o acúmulo de proteínas específicas no cérebro. Essas proteínas se agrupam e criam estruturas prejudiciais em diferentes tipos de células. Algumas doenças neurodegenerativas podem estar ligadas à mesma proteína que forma esses agrupamentos. Por exemplo, uma proteína chamada alfa-sinucleína (ɑS) pode levar à formação de corpos de Lewy (LBs) e outros agregados, que são vistos em condições como a doença de Parkinson (DP), demência com corpos de Lewy (DLB) e atrofia multi-sistêmica (AMS). Muitos pacientes costumam mostrar sinais de múltiplos tipos dessas doenças ao mesmo tempo, complicando ainda mais a situação.

Por exemplo, uma grande porcentagem de pacientes com doença de Alzheimer (DA) também apresenta sinais de corpos de Lewy. De fato, mais da metade dos casos de DA exibem essas estruturas, e os sinais habituais da DA, como placas de amiloide e emaranhados de tau, também podem ser encontrados em DLB e até em um número considerável de casos de DP. Isso cria uma imagem complexa e levanta perguntas importantes: essas doenças compartilham uma causa biológica comum? E existem fatores de risco compartilhados entre essas doenças relacionadas a proteínas?

#Insights Genéticos sobre Sinucleinopatias

Variações raras no gene responsável pela ɑS, chamado SNCA, sugerem um terreno comum entre as doenças ligadas a essa proteína. Em famílias com formas genéticas de sinucleinopatias, como aquelas causadas por mutações ou duplicações no SNCA, diferentes resultados de doenças, de DP a PDD a DLB, podem ocorrer dentro de uma única família.

Duas formas hereditárias específicas de sinucleinopatia ligadas a mutações pontuais ou duplicações no gene SNCA mostram conexões com os agregados de proteína vistos em DP e AMS. Pesquisas emergentes apoiam essa ideia. Por exemplo, pessoas com mutações no gene GBA1, que desempenha um papel em um caminho genético diferente, enfrentam um risco maior para DP e DLB, e descobertas recentes sugerem ligações com AMS também. No nível das células cerebrais, as diversas sinucleinopatias podem surgir de diferentes regiões do cérebro que são mais suscetíveis a danos relacionados a ɑS.

Estudos estão mostrando que diferentes formas da proteína podem existir, e pacientes com mutações idênticas podem ainda exibir apresentações de doença únicas devido a outros fatores, como ambiente ou antecedentes genéticos. Isso reforça que múltiplos fatores podem contribuir para as características distintas dessas condições.

#A Complexidade das Patologias Mistas

A presença de vários tipos de proteínas no cérebro de pacientes com doenças neurodegenerativas pode indicar processos de doença sobrepostos ou uma conexão subjacente compartilhada entre diferentes condições relacionadas a proteínas. No entanto, a conexão pode depender de sinais claros de agrupamentos de proteínas estarem presentes.

Vários estudos investigando essas doenças geraram resultados mistos. No entanto, um padrão está surgindo que mostra sobreposições genéticas entre condições neurodegenerativas, incluindo sinucleinopatias. Por exemplo, variações no gene MAPT, conhecido por sua relação com doenças relacionadas a tau, também podem estar ligadas a DP e DLB, enquanto outros genes como APOE e TMEM175 revelam riscos compartilhados entre DA e DLB.

Curiosamente, a presença de formas anormais de proteínas pode levar a uma maior toxicidade e agregação, sugerindo que as interações entre ɑS, Aβ e proteínas tau podem estar contribuindo para os processos gerais da doença. A pesquisa sobre as conexões entre essas proteínas está em andamento, e, enquanto os estudos em laboratório oferecem pistas promissoras, como essas descobertas se traduzem em contextos humanos reais permanece uma questão.

#Duas Abordagens para Entender Doenças Neurodegenerativas

Pesquisadores estão usando dois métodos genéticos principais para desvendar o funcionamento complexo das doenças neurodegenerativas: análise genética humana e estudos envolvendo organismos modelo. Os estudos mais detalhados até agora sobre modificadores genéticos foram feitos usando levedura. Lá, os pesquisadores avaliaram como a presença das proteínas ɑS e Aβ afeta a saúde celular. Ao analisar quase todo o genoma da levedura juntamente com suas proteínas correspondentes, conseguiram identificar maneiras pelas quais genes específicos podem influenciar a toxicidade causada por essas proteínas.

Esse modelo de levedura é considerado relevante para doenças humanas, já que os genes identificados também estão conectados a fatores conhecidos em DA e DP. Apesar dessas percepções, existe uma conexão fraca entre os efeitos vistos no modelo de levedura com os efeitos observados com ɑS e Aβ em estudos humanos.

Na genética humana, estudos de associação genômica (GWAS) têm sido o método padrão usado para encontrar variantes comuns relacionadas a doenças. Esses estudos geralmente se concentram em variantes que são comuns nas populações, mas tais variantes costumam ter efeitos menores, tornando difícil determinar seus papéis. Para atingir variantes raras de forma eficaz, coortes maiores são necessárias. Estudos recentes tentaram restringir a busca por essas variantes raras, focando em tipos específicos de mudanças genéticas ou funções particulares.

Em nosso trabalho, buscamos ver se vínculos comuns poderiam ser traçados entre os modificadores de ɑS e Aβ em relação aos seus papéis no risco de DA e DP. Fizemos triagem de exoma direcionada de genes conectados a essas proteínas e também em genes de risco conhecidos em um grupo de 496 pacientes diagnosticados com diferentes sinucleinopatias.

#Descobertas das Triagens Genéticas

Nossas triagens genéticas direcionadas mostraram um enriquecimento significativo de variantes raras não sinônimas em genes associados a riscos conhecidos para DP, como GBA1 e LRRK2. Notavelmente, três genes associados à DA também emergiram, aumentando a compreensão dos riscos compartilhados entre essas doenças. Após validação em conjuntos de dados independentes, uma forte associação surgiu, particularmente para modificadores de Aβ em comparação com modificadores de ɑS.

Esse grupo de genes, juntamente com PSEN2, revelou conexões com a regulação do Citoesqueleto de Actina. Parece que a interrupção dessa estrutura dentro dos neurônios é um fator importante em ambas as doenças.

PSEN2 foi identificado como essencial para a sobrevivência dos neurônios, o que se alinha com nossas descobertas que mostraram como sua regulação negativa levou a níveis aumentados de SNCA. Isso aponta para um potencial mecanismo onde mutações ou deficiências em PSEN2 podem afetar o início das sinucleinopatias ao alterar a expressão de ɑS.

#O Papel do Citoesqueleto de Actina

O citoesqueleto de actina, que fornece estrutura às células e desempenha um papel fundamental em sua função, emergiu como um ponto focal entre muitos genes relacionados a DP e DA. Interrupções nessa estrutura nos neurônios podem levar a uma cascata de efeitos negativos, incluindo funções celulares prejudicadas e aumento da neurotoxicidade ligada a agregados de proteínas.

Nossas descobertas enfatizam que os genes reguladores de PSEN2 e actina estão bem alinhados com a patologia observada em ambas DP e DA. Em neurônios onde PSEN2 é regulado negativamente, marcadores-chave associados à sinucleinopatia também aumentaram, sinalizando que esses caminhos estão interconectados.

#Modelos Neurais e Observações

Para entender melhor essas relações, desenvolvemos novos modelos de células-tronco que imitam a sinucleinopatia. Esses modelos nos permitiram examinar como variações na expressão de ɑS levam a mudanças celulares ao longo do tempo. Observações iniciais mostraram que níveis aumentados de ɑS levam a danos celulares e morte, o que reafirma a ligação entre essa proteína e o progresso das doenças neurodegenerativas.

Curiosamente, quando a via de sinalização RhoA foi reduzida nesses modelos, isso levou a uma queda na estabilidade da actina e aumentou as mudanças patológicas em ɑS. Isso apoia a noção de que interrupções na sinalização da actina podem desempenhar um papel vital em como as condições neurodegenerativas se desenvolvem.

#Implicações para Compreender Mecanismos de Doença

Pesquisas mostraram que muitas doenças neurodegenerativas não se conformam a categorias tradicionais, pois frequentemente mostram sinais mistos de várias patologias. Essa complexidade sugere que uma abordagem mais personalizada para categorizar essas doenças com base na biologia subjacente, em vez de simplesmente focar nos sintomas clínicos, pode ser benéfica para o desenvolvimento de terapias direcionadas.

Nossas descobertas sugerem que entender as nuances das variantes genéticas associadas a sinucleinopatias específicas pode ajudar a revelar novos caminhos comuns a múltiplas doenças. Usar essa abordagem poderia levar a uma melhor identificação dos fatores de risco compartilhados e, em última análise, melhorar as estratégias terapêuticas.

#Conclusão

A relação intrincada entre as proteínas amiloide e tau, o papel dos fatores genéticos e como esses podem afetar estruturas celulares como o citoesqueleto de actina destaca a complexidade das doenças neurodegenerativas. À medida que a pesquisa continua a aprofundar nossa compreensão, fica mais claro que uma visão mais integrada dos distúrbios neurodegenerativos pode levar a uma melhor identificação de alvos para terapia.

Ao focar nas bases genéticas dessas doenças, bem como utilizar sistemas modelo para testar essas hipóteses, avanços podem ser feitos na compreensão da interrelação entre diferentes proteinopatias. O objetivo desta pesquisa é abrir caminho para intervenções mais eficazes na gestão ou prevenção dessas condições debilitantes.