Novas Ideias sobre o Tratamento da Tuberculose

A tuberculose (TB) é um problema de saúde significativo causado pela bactéria Mycobacterium tuberculosis. Todo ano, milhões de pessoas ficam doentes por causa da TB, e muitas perdem a vida por conta dessa doença. Em 2021, mais de 10 milhões de pessoas foram diagnosticadas com TB, e cerca de 1,6 milhão morreram. Um problema crescente é que algumas formas de TB não respondem aos tratamentos padrão. Essa resistência aos medicamentos está dificultando a cura dos infectados. Portanto, novas maneiras de tratar a TB são necessárias. A chave para encontrar esses novos tratamentos está em entender como a bactéria da TB interage com o sistema imunológico humano.

#A Resposta Imune à TB

Quando Mtb entra nos pulmões, o primeiro mecanismo de defesa do corpo entra em ação. Células especiais chamadas fagócitos mononucleares englobam a bactéria. Essa captura acontece em uma estrutura chamada fagossomo, que depois se funde com outra estrutura chamada lisossomo. O lisossomo contém enzimas que ajudam a quebrar as bactérias nocivas.

Padrões específicos na superfície da bactéria, conhecidos como padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), são reconhecidos pelo nosso sistema imunológico. Vários receptores no nosso corpo, como receptores tipo Toll, receptores tipo Nod e receptores de lectina tipo C, identificam esses PAMPs. Esse reconhecimento desencadeia a produção de substâncias chamadas citocinas e quimiocinas, que são importantes para a inflamação e para combater as bactérias.

No entanto, Mtb desenvolveu maneiras de escapar dessa resposta imune. Ela pode sair do fagossomo e entrar no citosol da célula, ou pode se esconder em uma estrutura chamada autofagossomo. A autofagia é um processo onde as células podem limpar componentes danificados ou patógenos.

O sistema imunológico também tenta revidar produzindo substâncias reativas e limitando o acesso a nutrientes para as bactérias. Apesar desses esforços, nosso conhecimento sobre como essas respostas imunes visam diretamente a Mtb e sua replicação ainda é limitado.

#Dormência e Resiliência do Mtb

Uma das razões pelas quais Mtb pode sobreviver tanto tempo no corpo é sua capacidade de entrar em um estado de dormência. Nesse estado, Mtb desacelera seu metabolismo e se prepara para esperar a resposta imunológica, que pode durar anos. Essa dormência se deve à sua parede celular resistente e a várias táticas de sobrevivência, permitindo que ela persista até que o sistema imunológico enfraqueça. Uma vez que isso acontece, as bactérias podem reativar e causar TB ativa.

Mtb tem uma parede celular complexa que não só a protege das respostas imunes, mas também dificulta a ação dos antibióticos. Os principais componentes dessa parede celular incluem peptidoglicano, Arabinogalactano e ácidos micólicos. Entre eles, o arabinogalactano é um alvo para alguns medicamentos contra TB. O etambutol, um tratamento conhecido, age interferindo na formação desse componente. No entanto, ainda não está claro se os fatores imunológicos naturais do corpo visam especificamente o arabinogalactano nos casos de TB.

#Novas Descobertas Sobre Galectina-9 e Anticorpos Anti-AG

Pesquisas recentes descobriram que o arabinogalactano atua como um fator que ajuda Mtb a resistir aos ataques do sistema imunológico. Uma proteína importante envolvida nesse processo é a galectina-9. Essa proteína pode se ligar ao arabinogalactano e iniciar uma via de sinalização que pode levar a efeitos prejudiciais nos pulmões.

Além disso, a presença de anticorpos contra o arabinogalactano foi descoberta no sangue de pacientes com TB, sugerindo que esses anticorpos podem ajudar a combater a infecção. Usando um método de triagem específico, dois anticorpos capazes de direcionar o arabinogalactano foram identificados. Esses anticorpos podem reduzir o crescimento de Mtb influenciando a produção de arabinogalactano.

Mostrou-se que a galectina-9 inibe diretamente o crescimento de Mtb. Testes laboratoriais demonstraram que uma pequena quantidade de galectina-9 recombinante pode efetivamente desacelerar o crescimento de Mtb. Essa atividade depende da estrutura da galectina-9, pois o tratamento por calor a torna ineficaz. Além disso, quando testada com uma espécie de micobactéria de rápido crescimento, a galectina-9 também desacelerou sua replicação.

Níveis mais altos de galectina-9 foram observados no sangue de pacientes com TB ativa em comparação com indivíduos saudáveis. Essa descoberta sugere que a galectina-9 pode ajudar a desacelerar o crescimento de Mtb durante uma infecção latente de TB. A concentração aumentada pode ajudar a evitar que as bactérias se espalhem pelo corpo.

#Papel dos Macrófagos na Defesa Contra Mtb

Macrófagos, um tipo de célula imune, são essenciais na defesa do corpo contra Mtb. Quando eles englobam Mtb, iniciam várias respostas imunes. Estudos mostram que a galectina-9 se acumula ao redor de Mtb uma vez dentro dos macrófagos. Esse acúmulo ocorre ao longo do tempo e pode ajudar a controlar o crescimento de Mtb.

Apesar do papel da galectina-9 no sistema imunológico, pesquisas indicam que ela pode agir independentemente do processo de autofagia para inibir o crescimento micobacterial. Essa propriedade específica enfatiza a importância de entender o comportamento da galectina-9 durante a infecção por TB.

#Reconhecimento de Carboidratos e Inibição do Crescimento de Mtb

A galectina-9 é conhecida por sua capacidade de reconhecer carboidratos, especificamente β-galactosídeos. Experimentos mostraram que quando a lactose, que é rica nesses carboidratos, estava presente, o efeito inibidor de crescimento da galectina-9 sobre Mtb foi completamente revertido. No entanto, a presença de glicose não afetou essa ação inibitória.

Além disso, quando o arabinogalactano foi adicionado, isso anulou o efeito inibidor de crescimento da galectina-9. Isso demonstra que a capacidade da galectina-9 de se ligar ao arabinogalactano é crucial para sua eficácia contra Mtb. Estudos adicionais identificaram que um domínio específico dentro da galectina-9 é responsável por essa atividade, destacando a importância do reconhecimento de carboidratos na resposta imunológica à Mtb.

#Identificando Anticorpos Anti-AG em Pacientes com TB

Dado os níveis aumentados de galectina-9 em pacientes com TB, os pesquisadores investigaram a presença de anticorpos que direcionam o arabinogalactano em seu sangue. Um método ELISA foi usado para identificar esses anticorpos, que confirmaram que pacientes com TB têm níveis mais altos de anticorpos anti-arabinogalactano em comparação com indivíduos saudáveis.

As descobertas indicam que esses anticorpos podem ser produzidos à medida que o corpo tenta combater a Mtb durante a infecção. No entanto, se esses anticorpos conseguem efetivamente inibir o crescimento da bactéria ainda é incerto.

#Desenvolvimento de Anticorpos Monoclonais Anti-AG

Baseando-se na descoberta de como a galectina-9 se liga ao arabinogalactano, os pesquisadores visavam desenvolver anticorpos monoclonais que poderiam bloquear essa ligação. Ao triagem um grande número de anticorpos, dois anticorpos específicos com fortes capacidades de ligação ao arabinogalactano foram identificados.

Esses anticorpos, chamados mAb1 e mAb2, mostraram a capacidade de se ligar diretamente a Mtb. O desenvolvimento desses anticorpos destaca o potencial para novas terapias que visam componentes de Mtb.

#Anticorpos Anti-AG e Seu Efeito no Crescimento de Mtb

Testando os anticorpos anti-arabinogalactano, revelou-se que tanto mAb1 quanto mAb2 podiam inibir efetivamente o crescimento de Mtb. Esse efeito foi confirmado através de vários ensaios laboratoriais que mediram as taxas de crescimento das bactérias e unidades formadoras de colônias.

Ambos os anticorpos restringiram significativamente o crescimento de Mycobacterium smegmatis, demonstrando sua ampla aplicabilidade no combate a infecções micobacterianas. Ao se ligarem ao arabinogalactano, esses anticorpos mostram características típicas de antígenos protetores.

#Análise de Proteômica da Resposta de Mtb aos Anticorpos Anti-AG

Para descobrir como os anticorpos anti-arabinogalactano afetam Mtb em nível molecular, os pesquisadores realizaram uma análise proteômica. A análise indicou que vários processos celulares foram alterados quando Mtb foi tratado com esses anticorpos, particularmente aqueles relacionados à biossíntese da parede celular.

Certas proteínas responsáveis por construir a parede celular bacteriana foram encontradas em níveis aumentados. Essa observação sugere que os anticorpos influenciam como Mtb cria sua barreira protetora, levando ao enfraquecimento de suas defesas.

#Mudanças Morfológicas em Mtb Devido aos Anticorpos Anti-AG

Para entender melhor os efeitos dos anticorpos anti-arabinogalactano sobre Mtb, os pesquisadores examinaram a estrutura física da bactéria. As observações revelaram mudanças na aparência de Mtb sob um microscópio. Por exemplo, o tratamento com os anticorpos fez com que Mtb se dispersasse e formasse estruturas cordas incomuns.

Uma análise mais detalhada em nível microscópico mostrou que a parede celular de Mtb se tornava mais espessa após o tratamento com os anticorpos. Essas mudanças estruturais indicam que os anticorpos interferem no funcionamento normal de Mtb e sua capacidade de crescer.

#Conclusão

Mtb continua sendo uma das principais causas de morte no mundo, agravada pelo aumento da resistência a antibióticos. Entender as interações entre Mtb e o sistema imunológico é crucial na luta contra a TB. Pesquisas mostraram que a galectina-9 desempenha um papel significativo na inibição do crescimento de Mtb ao se ligar ao arabinogalactano. Além disso, a identificação de anticorpos contra o arabinogalactano em pacientes de TB lança luz sobre a resposta imunológica a essa doença.

O desenvolvimento de anticorpos monoclonais visando o arabinogalactano oferece uma avenida promissora para novos tratamentos que complementem os antibióticos existentes. Essas descobertas abrem caminho para soluções inovadoras para combater uma das doenças infecciosas mais mortais do mundo. O potencial das terapias direcionadas ao hospedeiro, particularmente através do uso de anticorpos específicos, pode impactar significativamente os esforços de controle da TB no futuro.