O Papel dos Nichos Tumorais na Progressão do Câncer

Estudos recentes mostram que tecidos saudáveis no nosso corpo podem acumular mutações associadas ao câncer à medida que envelhecemos. Essa descoberta dá uma luz sobre como o câncer pode começar a se desenvolver mesmo quando não vemos nenhum sinal visível. Isso levanta questões sobre quais outros fatores, além dessas mutações, podem contribuir nas fases iniciais do câncer.

Pesquisadores começaram a entender como os Tumores surgem em diferentes tecidos epiteliais, como o esôfago, pele e intestino. Eles descobriram que a formação de tumores não se trata apenas de acumular mudanças genéticas. Fatores ambientais e outros mecanismos não genéticos também são cruciais nesse processo. Evidências sugerem que a interação entre células mutantes e seu ambiente desempenha um papel significativo no desenvolvimento do tumor. Grupos de células mutantes podem se apoiar mutuamente ou competir entre si, influenciando se um tumor vai começar a crescer ou não. Mesmo depois que os tumores se formam, células mutantes vizinhas podem continuar a afetar o crescimento do tumor.

Fatores ambientais, como a rigidez da matriz extracelular e a comunicação direta entre células mutantes e não mutantes, podem impactar a iniciação e o crescimento do tumor. No entanto, ainda temos um conhecimento limitado sobre como esses fatores ambientais afetam a formação e a durabilidade dos tumores ao longo do tempo.

Pesquisas anteriores em um modelo de tumor esofágico mostraram que os tumores recém-formados não sobrevivem igualmente. A maioria é eliminada do tecido logo após se formarem devido à competição com células vizinhas. A pergunta que fica é: por que alguns tumores sobrevivem mais que outros, e como a interação deles com o ambiente nas fases iniciais influencia os resultados a longo prazo? Acreditamos que esses tumores duradouros podem nos dar insights sobre a sobrevivência inicial do tumor e ajudar a explorar os fatores que impulsionam a progressão precoce do câncer.

Este estudo usa técnicas avançadas, como sequenciamento de RNA de célula única e culturas 3D, para investigar as características específicas dos poucos tumores que conseguem escapar do processo de eliminação no trato gastrointestinal superior. Descobrimos que nas fases iniciais do desenvolvimento do tumor, Fibroblastos próximos reagem ao tumor emergente criando um ambiente fibrótico que apoia o crescimento e a sobrevivência do tumor.

#Sobrevivência do Tumor e Formação de Nichos Pré-Câncer

Para entender como os tumores sobrevivem nas suas fases iniciais, usamos um modelo de tumor precoce conhecido, baseado em uma substância química encontrada na fumaça do tabaco. Esse modelo imita a forma como tecidos normais em envelhecimento nos humanos podem desenvolver mutações. Ele causa tumores escamosos precoces no trato gastrointestinal superior de camundongos. Tumores aparecem no tecido apenas dez dias após o tratamento, e conseguimos identificá-los usando marcadores específicos.

Esses tumores iniciais são minúsculos, contendo apenas um pequeno número de células e têm uma estrutura única em forma de roseta. Após essa formação inicial, a maioria dos tumores é eliminada do tecido com o tempo, resultando em uma queda significativa em seus números. Os que permanecem geralmente mostram sinais mínimos de crescimento, mas alguns podem eventualmente se desenvolver em cânceres invasivos.

Ao acompanhar continuamente a presença desses tumores, descobrimos que apenas um pequeno número dos tumores originais persiste a longo prazo. Essa persistência nos permite estudar os fatores que permitem que alguns tumores sobrevivam enquanto outros desaparecem.

#Remodelagem do Nicho Tumoral e Sobrevivência

Nosso experimento envolveu expor camundongos a uma substância química por dois meses e coletar tecidos em vários momentos. Observamos imagens representativas de tumores que permaneceram após oito meses e daqueles que foram recém-formados após dez dias. Usando microscopia confocal, vimos que tumores que persistiam a longo prazo tinham uma estrutura distinta feita de fibroblastos que formavam um ambiente ou nicho de apoio para o tumor.

Os tumores iniciais eram heterogêneos, ou seja, tinham várias estruturas. Alguns tumores mostraram um estroma de suporte, enquanto muitos outros não. Isso indica que existem dois tipos diferentes de tumores iniciais, que rotulamos como niche+ (aqueles com o estroma de suporte) e niche- (aqueles sem). Curiosamente, os tumores niche+ eram hiperproliferativos, ou seja, cresciam a uma taxa mais rápida e eram mais propensos a sobreviver em comparação com os tumores niche-.

Observamos ainda que os tumores niche+ mostraram uma presença consistente ao longo do tempo, enquanto os tumores niche- diminuíram significativamente. Isso levou a uma situação em que a grande maioria dos tumores sobreviventes era niche+, destacando a relação entre a presença desse estroma de suporte e a sobrevivência do tumor.

#Sinais do Nicho Tumoral e Resposta Epitelial Saudável

Para entender a importância do nicho pré-câncer, analisamos como o estroma tumoral influencia células epiteliais saudáveis que nunca foram expostas a agentes causadores de câncer. Montamos um sistema de cultura 3D onde combinamos células epiteliais saudáveis com estroma tumoral. Isso nos permitiu ver se os sinais do nicho tumoral poderiam induzir características similares a tumor em células normais.

Quando as células epiteliais saudáveis foram expostas ao estroma tumoral, começaram a mostrar características iniciais de células tumorais, incluindo crescimento rápido. Isso sugere que nichos tumorais poderiam influenciar células epiteliais normais a se comportarem como células cancerígenas.

#Investigação da Comunicação Celular em Tumores

Para explorar como as células tumorais se comunicam com seu ambiente, analisamos as interações entre diferentes tipos celulares no tumor. Usamos sequenciamento de RNA de célula única para analisar as células no trato gastrointestinal superior meses após o tratamento.

Nossa análise revelou um mapa detalhado dos diferentes tipos celulares presentes no tumor e sua comunicação entre si. Focamos na comunicação entre queratinócitos associados ao tumor e fibroblastos. Cada tipo celular estava conectado por várias vias de sinalização, contribuindo para o ambiente geral do tumor.

Uma via de sinalização em particular, envolvendo uma proteína chamada SOX9, foi considerada crucial na comunicação entre células epiteliais e fibroblastos. A presença de SOX9 nas células tumorais estava ligada à sua capacidade de fomentar um nicho fibrótico, apoiando ainda mais o crescimento do tumor.

#Influência Mútua Entre Células Epiteliais e Mesenquimatosas

A comunicação entre células tumorais epiteliais e fibroblastos no nicho desempenha um grande papel na sobrevivência do tumor. Especificamente, a presença de SOX9 nas células epiteliais leva a um aumento na atividade dos fibroblastos, fazendo com que migrem e remodelam o tecido conjuntivo ao redor do tumor.

Essa influência mútua permite o estabelecimento de um ambiente de apoio que beneficia o tumor. Os fibroblastos no nicho produzem componentes como a fibronectina, que é importante para a estrutura do tecido e pode estimular o crescimento de células vizinhas.

#Papel do EGF no Crescimento Tumoral

Uma descoberta significativa da nossa investigação foi o papel do fator de crescimento epidérmico (EGF) em impulsionar o comportamento das células dentro do nicho tumoral. O EGF é uma molécula sinalizadora que ajuda no crescimento celular e desempenha um papel na cicatrização de feridas. Em nosso estudo, o EGF foi mostrado como um promotor da migração de fibroblastos para o tumor, onde contribuem para a formação do nicho.

A presença de EGF nas células tumorais também incentivou a atividade dos fibroblastos, criando um ambiente mais favorável ao crescimento do tumor. Essa interação enfatiza como os tumores podem manipular seu ambiente para melhorar sua sobrevivência.

#Redução da Carga Tumoral e Disrupção do Nicho

Para estudar ainda mais o nicho tumoral, examinamos se a destruição da atividade dos fibroblastos afetaria a sobrevivência do tumor. Usando um peptídeo que inibe a montagem da fibronectina, conseguimos impedir a formação do estroma de suporte. Camundongos tratados com esse peptídeo mostraram uma diminuição significativa na carga tumoral.

Isso sugere que o nicho tumoral é crítico para a sobrevivência dos tumores iniciais e que interferir na sua formação pode efetivamente reduzir a persistência do tumor.

#Conclusão

Nossas descobertas indicam que a relação entre células cancerígenas e seu ambiente é complexa e influente. O nicho tumoral, formado através da interação entre células epiteliais e fibroblastos de suporte, desempenha um papel chave na sobrevivência inicial do tumor. Em vez de contar apenas com mutações genéticas, as células tumorais usam sinais de seu entorno para prosperar.

Isso ressalta a importância de investigar tanto os aspectos genéticos quanto os ambientais do câncer. Estratégias futuras voltadas para prevenir o câncer podem se beneficiar ao focar nas interações dentro do nicho tumoral, oferecendo esperança para melhores resultados no tratamento e prevenção do câncer.

Ao aprimorar nossa compreensão de como os tumores se desenvolvem e sobrevivem, podemos trabalhar em novas abordagens que abordem não apenas o câncer em si, mas também seu ambiente de suporte, levando, em última análise, a terapias mais eficazes.