Adaptações de Bactérias a Antibióticos
As bactérias se adaptam rapidinho aos antibióticos por meio de mudanças gênicas e mutações.
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Índice
As bactérias conseguem se adaptar rápido ao que tá acontecendo ao redor e sobreviver em condições difíceis. Uma das formas que elas fazem isso é mudando a quantidade de um certo gene que têm. Essa dose do gene pode afetar como uma bactéria cresce, como reage ao estresse como remédios e até como se sai na sobrevivência.
Duplicações de Genes
Quando as bactérias enfrentam novos desafios, como os antibióticos, elas podem desenvolver mutações. Essas mutações podem resultar em cópias extras de um gene, que muitas vezes chamamos de Duplicação de gene ou amplificação de gene. Essas mudanças podem ser chave na adaptação das bactérias a diferentes situações. Por exemplo, algumas duplicações de genes estão ligadas a problemas sérios como câncer ou infecções que não respondem ao tratamento.
As duplicações de genes acontecem mais frequentemente do que outros tipos de mutações, fazendo delas uma forma comum de adaptação das bactérias. Porém, com o tempo, essas cópias extras de genes podem ser perdidas, mudadas ou usadas de forma diferente pelas bactérias, dependendo da pressão do ambiente e dos custos de manter genes a mais.
Resistência a Antibióticos
Quando as bactérias encontram antibióticos, às vezes desenvolvem mutações pra sobreviver. Muitas vezes, essas mutações envolvem duplicações de genes. Por exemplo, a resistência a remédios pode acontecer quando genes que ajudam a combater os antibióticos se tornam mais ativos ou são copiados várias vezes. Esse processo pode rolar rápido, permitindo que as bactérias acompanhem os remédios que tentam eliminá-las.
Algumas evidências sugerem que variações na dose de genes são mais comuns nas bactérias do que a gente imagina. Na verdade, quase 20% das células bacterianas em algumas populações podem ter duplicações de certos genes. Essa variabilidade genética pode ajudar as bactérias a sobreviver a mudanças no ambiente.
Redutase Dihidrofolato
Um gene que é muito comentado nas bactérias é o gene da redutase dihidrofolato (DHFR). Esse gene é necessário pro crescimento e divisão das bactérias, já que ajuda a produzir compostos essenciais pra criação de DNA e proteína. Quando remédios como metotrexato ou trimetoprima são usados contra as bactérias, eles geralmente atacam o DHFR. Se uma bactéria tem mais cópias desse gene, às vezes consegue resistir aos efeitos desses remédios.
No E. Coli, que é um tipo comum de bactéria estudada, o gene DHFR é conhecido como folA. Os pesquisadores descobriram várias mutações dentro do folA que ajudam o E. coli a resistir a remédios. Uma descoberta interessante é que cópias extras de folA podem levar à produção maior da proteína DHFR, ajudando as bactérias a sobreviverem na presença de antibióticos.
Pesquisa sobre E. coli e DHFR
Em estudos onde o E. coli foi cultivado com uma dose baixa de trimetoprima, os cientistas perceberam que algumas bactérias desenvolveram resistência após várias gerações. A maioria das cepas resistentes tinha mutações no folA, o que resultou em um aumento na produção de DHFR. Outra abordagem foi estudar uma cepa de E. coli que não tinha uma proteína específica conhecida como Lon. Essa proteína é responsável por quebrar proteínas danificadas. Sem o Lon, foram observadas mais duplicações de genes, sugerindo que o Lon ajuda a regular as cópias de genes.
Através de experimentos controlados, os pesquisadores examinaram como mudanças nas cópias do folA afetaram a resistência das bactérias à trimetoprima. Eles descobriram que bactérias com cópias extras do folA conseguiam resistir ao remédio, mas enfrentavam trocas, como crescimento mais lento em certas condições.
Resultados de Experimentos de Evolução
Em um experimento, os cientistas cultivaram E. coli em ambientes com diferentes níveis de trimetoprima. Eles acompanharam as mudanças ao longo do tempo pra ver como as bactérias se adaptavam. Algumas bactérias mantiveram níveis mais altos de folA, enquanto outras voltaram a ter uma única cópia do gene. Parecia que sob baixa pressão do remédio, mutações com menos cópias de genes eram preferidas.
Mas, sob pressão maior do remédio, algumas bactérias mantiveram cópias extras de folA, mostrando o equilíbrio dinâmico entre cópias de genes e mutações pontuais. As mutações pontuais muitas vezes oferecem um tipo mais estável de resistência em comparação com duplicações de genes, que podem ser perdidas ao longo do tempo.
Entendendo a Aptidão nas Bactérias
O conceito de "aptidão" nas bactérias se refere a quão bem elas conseguem sobreviver e se reproduzir em seu ambiente. No contexto da resistência a antibióticos, bactérias que conseguem produzir mais de uma enzima vital como a DHFR podem prosperar. No começo dos experimentos, a presença de múltiplas cópias de folA aumentou a aptidão diante dos antibióticos. Porém, ao longo do tempo, à medida que o ambiente mudou, surgiram mutações que permitiram cópias únicas de folA serem suficientes.
Curiosamente, cepas que mantiveram mais cópias de folA mostraram níveis mais altos de proteína DHFR, proporcionando uma vantagem seletiva. Mesmo assim, essa vantagem poderia mudar conforme outras mutações surgissem dentro do gene folA ou de seu regulador, levando a interações complexas entre a dose de genes e a aptidão.
Impacto da Pressão Ambiental
As condições ambientais desempenham um papel crucial na evolução bacteriana. Nos estudos, à medida que a pressão da trimetoprima aumentava, as bactérias precisavam fazer ajustes rápidos. Inicialmente, aquelas com mais cópias de folA eram favorecidas, enquanto mais tarde, novas mutações permitiram adaptações que não dependiam tanto de cópias extras de genes.
As bactérias também mostraram diferentes tendências a reverter para menos cópias de folA, dependendo das condições ao redor, sugerindo que a dose de genes não é só resultado de mudanças genéticas, mas também uma resposta às demandas ambientais.
Conclusão
Resumindo, os pesquisadores descobriram insights significativos sobre como bactérias como E. coli se adaptam aos antibióticos através de mudanças na dose de genes e mutações. A interação entre esses fatores influencia suas capacidades de resistência e a aptidão geral.
Entender esses mecanismos não só ajuda a iluminar os processos de evolução nas bactérias, mas também fornece conhecimento valioso que pode informar futuras estratégias pra combater a resistência a antibióticos. Estudando esses comportamentos, os cientistas podem trabalhar pra desenvolver tratamentos mais eficazes para lidar com infecções bacterianas em ambientes clínicos.
Título: Proteostasis modulates gene dosage evolution in antibiotic-resistant bacteria
Resumo: Evolution of gene expression frequently drives antibiotic resistance in bacteria. We had previously (Patel and Matange, eLife, 2021) shown that in Escherichia coli, mutations at the mgrB locus were beneficial in trimethoprim and led to overexpression of dihydrofolate reductase (DHFR), encoded by the folA gene. Here, we show that DHFR levels are further enhanced by spontaneous duplication of a genomic segment encompassing folA and spanning hundreds of kilobases. This duplication was rare in wild type E. coli. However, its frequency was elevated in a lon-knockout strain, altering the mutational landscape early during trimethoprim adaptation. We then exploit this system to investigate the relationship between trimethoprim pressure and folA copy number. During long-term evolution, folA duplications were frequently reversed. Reversal was slower under antibiotic pressure, first requiring the acquisition of point mutations in DHFR or its promoter. Unexpectedly, despite resistance-conferring point mutations, some populations under high trimethoprim pressure maintained folA duplication to compensate for low abundance DHFR mutants. We find that evolution of gene dosage depends on expression demand, which is generated by antibiotic and exacerbated by proteolysis of drug-resistant mutants of DHFR. We propose a novel role for proteostasis as a determinant of copy number evolution in antibiotic-resistant bacteria.
Autores: Nishad Matange, C. Jena, S. Chinnaraj, S. Deolankar
Última atualização: 2024-07-17 00:00:00
Idioma: English
Fonte URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.15.603526
Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.15.603526.full.pdf
Licença: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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