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# Biologia# Genómica

Novas Ideias sobre Resistência a Medicamentos em Vermes Parasitários

Pesquisas mostram que fatores genéticos em vermes parasitas afetam a eficácia do tratamento.

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Worms parasitas, como os da família dos helmintos, causam problemas sérios tanto para animais quanto para humanos. Esses vermes conseguem mudar rapidamente para resistir aos remédios feitos pra matar eles, os chamados anti-helmínticos. Essa resistência é bem comum e representa um grande desafio pros fazendeiros e veterinários que querem manter os animais saudáveis. Também afeta programas de saúde pública que dependem desses medicamentos pra controlar infecções em pessoas.

Entender como esses vermes desenvolvem resistência aos remédios é importante pra achar formas melhores de gerenciar e tratar essas infecções. Os pesquisadores já avançaram bastante na identificação dos fatores genéticos que ajudam na resistência. Mas, mesmo com esse progresso, ainda existem lacunas no conhecimento que dificultam a criação de testes confiáveis baseados na genética pra detectar infecções resistentes.

Importância dos Estudos Genômicos

Os avanços recentes na tecnologia genômica ajudaram os cientistas a entender melhor a diversidade genética desses vermes parasitas. Estudos mostram que há muita variação genética entre diferentes populações desses vermes. A maior parte das diferenças genéticas entre as linhagens resistentes e suscetíveis não tá diretamente ligada à resistência, mas reflete os caminhos evolutivos únicos das diferentes populações.

Os estudos genômicos podem ajudar a distinguir entre os diferentes mecanismos de resistência. Algumas características de resistência estão ligadas a genes específicos, enquanto outras podem surgir de uma mistura de backgrounds genéticos que resultam em características de resistência parecidas. Por exemplo, em um modelo de verme comum, mutações claras foram observadas em genes relacionados à resistência, ressaltando a necessidade de mais pesquisa pra identificar essas variações em vermes parasitas.

Estudo de Caso: Teladorsagia circumcincta

Um verme parasita significativo é o Teladorsagia circumcincta, que infecta ruminantes pequenos como ovelhas e cabras. Esse verme é uma grande preocupação pra fazendeiros, causando problemas de saúde e perdas econômicas devido à sua habilidade de desenvolver resistência contra tratamentos. As infecções podem levar a sintomas sérios como falta de apetite, perda de peso, diarreia e até morte em casos graves.

Pra estudar a genética da resistência no T. circumcincta, os pesquisadores sequenciaram o genoma de um isolado específico do Reino Unido. Eles queriam identificar regiões genéticas associadas à resistência a diferentes classes de remédios anti-helmínticos. Essa nova montagem do genoma proporcionou uma visão mais completa em comparação com versões anteriores fragmentadas e serve como um recurso valioso em pesquisas em andamento.

Montagem e Análise do Genoma

A nova montagem do genoma do T. circumcincta foi criada usando técnicas avançadas de sequenciamento, produzindo uma representação de alta qualidade e contínua. A montagem consiste em várias estruturas cromossômicas, permitindo uma compreensão mais clara do layout genético do organismo. Comparando esse novo genoma com os dados existentes, os pesquisadores puderam identificar características genéticas importantes e obter insights sobre os efeitos evolutivos da seleção por drogas.

O estudo descobriu muitos genes associados à resistência a várias classes de medicamentos. Comparando o genoma com montagens anteriores, ficou claro que a nova montagem não só é mais completa, mas também reflete melhor a composição genética do T. circumcincta. Mais de 22.000 genes foram identificados, proporcionando uma visão mais clara da biologia do organismo.

Variação Genética e Resistência a Medicamentos

O novo genoma permitiu que os pesquisadores analisassem como a variação genética se correlaciona com a resistência a medicamentos por todo o genoma. Analisando dados de várias fontes, incluindo populações de campo e estudos de laboratório, foram identificadas assinaturas únicas de mudança genética em resposta ao tratamento com drogas.

Por exemplo, as comparações feitas antes e depois do tratamento com Ivermectina em duas fazendas do Reino Unido revelaram mudanças genéticas notáveis. Essas alterações sugerem que os vermes desenvolveram resistência em reação à exposição direta ao remédio. Diferenças genéticas foram identificadas como marcadores potenciais de resistência, mostrando a complexidade de como esses organismos se adaptam pra sobreviver ao tratamento.

Mudanças Genéticas Específicas

Um foco importante da pesquisa foi identificar mudanças genéticas específicas associadas à resistência a três classes principais de medicamentos: benzimidazóis, levamisole e ivermectina. O estudo encontrou marcadores genéticos comuns ligados à resistência ao Benzimidazol, como mudanças no gene da beta-tubulina, que já é bem conhecido em relação a esse tipo de resistência.

Por outro lado, apesar de terem tentado encontrar marcadores genéticos semelhantes pra resistência ao levamisole, a pesquisa indicou a falta de picos de consenso dentro do genoma. Isso sugere que os mecanismos por trás da resistência ao levamisole podem ser diferentes e precisam de mais exploração.

Foco na Resistência à Ivermectina

A resistência à ivermectina é particularmente preocupante, já que é amplamente usada pra controlar infecções parasitas. Os dados genômicos revelaram um pico proeminente no cromossomo 5 associado à resistência à ivermectina, indicando uma resposta genética específica ao remédio. Acredita-se que esse pico abrigue componentes genéticos importantes que desempenham um papel em como os vermes evoluem resistência.

Mais análises dos dados genômicos mostraram que outras regiões também podem contribuir pra resistência. A identificação de múltiplos picos e variação genética associada ao tratamento com ivermectina enfatiza a natureza complicada da adaptação genética nesses vermes.

Implicações pra Estratégias de Controle

O trabalho contínuo pra entender a base genética da resistência a medicamentos no T. circumcincta tem implicações importantes pro controle desses parasitas. Identificando marcadores genéticos específicos associados à resistência, os pesquisadores podem prever melhor como esses vermes vão reagir ao tratamento e desenvolver estratégias mais eficazes pra gerenciar infecções.

Além disso, entender as relações genéticas entre diferentes populações de vermes ajuda a rastrear a disseminação da resistência. Essas informações são cruciais pra fazendeiros e veterinários tomarem decisões informadas sobre protocolos de tratamento e estratégias de rotação de drogas.

Conclusão

Resumindo, a análise genômica do T. circumcincta forneceu insights valiosos sobre a genética da resistência a medicamentos. Apesar do progresso na identificação de variações genéticas ligadas à resistência, a complexidade desses mecanismos destaca a necessidade de pesquisa contínua. A criação de uma montagem de genoma de alta qualidade marca um avanço significativo nos esforços pra gerenciar infecções parasitas em animais e humanos. Continuar focando nos fatores genéticos que impulsionam a resistência vai ajudar na criação de medidas de controle mais sustentáveis e eficazes, beneficiando a saúde animal e a indústria agrícola como um todo.

Fonte original

Título: Chromosomal genome assembly resolves drug resistance loci in the parasitic nematode Teladorsagia circumcincta

Resumo: The parasitic nematode Teladorsagia circumcincta is one of the most important pathogens of sheep and goat farming in temperate climates worldwide and can rapidly evolve resistance to drugs used to control it. To understand the genetics of drug resistance, we have generated a highly contiguous genome assembly for the UK T. circumcincta isolate, MTci2. Assembly using PacBio long-reads and Hi-C long-molecule scaffolding together with manual curation resulted in a 573 Mb assembly (N50 = 84 Mb, n = 1,286) with five autosomal and one sex-linked chromosomal-scale scaffolds consistent with its karyotype. The genome resource was further improved via annotation of 22,948 genes, with manual curation of over 3,200 of these, resulting in a robust and near complete resource (96.3% complete protein BUSCOs) to support basic and applied research on this important veterinary pathogen. Genome-wide analyses of drug resistance, combining evidence from three distinct experiments, identified selection around known candidate genes for benzimidazole, levamisole and ivermectin resistance, as well as novel regions associated with ivermectin and moxidectin resistance. These insights into contemporary and historic genetic selection further emphasise the importance of contiguous genome assemblies in interpreting genome-wide genetic variation associated with drug resistance and identified key loci to prioritise in developing diagnostic markers of anthelmintic resistance to support parasite control. AUTHOR SUMMARYUnderstanding the genetics of anthelmintic resistance is a critical part of the sustainable control of parasitic worms. Here, we have generated a chromosome-scale genome assembly for the gastrointestinal nematode, Teladorsagia circumcincta, one of the most important pathogens of sheep in temperate climates worldwide. This genome and its annotation offers a substantial improvement over existing genetic resources, and will enable new insight into the biology for this parasite and new opportunities to characterise therapeutic targets such as drug and vaccine candidates. We used this resource to map genetic variation associated with resistance to multiple anthelmintic drug classes used as the primary means of parasite control, confirming known candidate genes and variants (i.e., beta-tubulin isotypes 1 and 2 associated with benzimidazole resistance, and acr-8 associated with levamisole resistance, and pgp-9 copy number variation, of which overexpression is associated broadly with anthelmintic resistance) and revealing new regions of the genome associated with drug treatment responses (i.e. 34-38 Mb on chromosome 5 associated with ivermectin resistance). Our results highlight the importance of a contiguous genome assembly and the use of complementary experimental approaches to reveal the impact of drug-mediated selection, both historically and directly in response to treatment, on genome-wide genetic variation.

Autores: Stephen R. Doyle, J. McIntyre, A. Morrison, K. Maitland, D. Berger, D. R. G. Price, S. Dougan, D. Grigoriadis, A. Tracey, N. Holroyd, K. Bull, H. Rose Vineer, M. J. Glover, E. R. Morgan, A. J. Nisbet, T. McNeilly, Y. Bartley, N. Sargison, D. Bartley, M. Berriman, J. Cotton, E. Devaney, R. Laing

Última atualização: 2024-07-23 00:00:00

Idioma: English

Fonte URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.22.603261

Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.22.603261.full.pdf

Licença: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Alterações: Este resumo foi elaborado com a assistência da AI e pode conter imprecisões. Para obter informações exactas, consulte os documentos originais ligados aqui.

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