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# Ciências da saúde# Medicina cardiovascolare

Variante Genética Pode Reduzir Risco de Doenças do Coração

Uma variante genética rara pode reduzir o risco de ataque cardíaco sem aumentar infecções.

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Doença cardiovascular (DC) é uma parada séria que afeta milhões de pessoas no mundo todo. É a principal causa de morte e doença globalmente. Um fator importante no desenvolvimento da DC é uma condição chamada Aterosclerose, que envolve o acúmulo de placa nas artérias. Esse processo é influenciado pela Inflamação, que é a resposta do corpo a lesões ou infecções.

Estudos recentes mostram que reduzir a inflamação pode ajudar a diminuir o risco de problemas cardíacos. Um desses estudos testou um remédio chamado canakinumab, que ataca uma proteína inflamatória específica (IL-1β) e mostrou reduzir o risco de problemas cardíacos em pessoas que tiveram um infarto recentemente. Outro estudo com colchicina, um remédio conhecido por seus efeitos anti-inflamatórios, também mostrou promessas em reduzir eventos relacionados ao coração em pacientes com doença arterial coronariana.

O Papel da Inflamação na Doença Cardíaca

A inflamação desempenha um papel crucial no acúmulo de placa nas artérias. No entanto, tratar a inflamação deve ser feito com cuidado, pois pode afetar a capacidade do corpo de combater infecções. Tanto o canakinumab quanto a colchicina estão associados a efeitos colaterais sérios, incluindo infecções graves, destacando a necessidade de tratamentos seguros e eficazes.

Os cientistas têm focado principalmente no inflamasoma, um complexo que desencadeia a inflamação. Ainda assim, há um interesse crescente em outras proteínas inflamatórias, como CCL2, que podem levar a novas opções de tratamento para doenças cardíacas.

O Que é CCL2?

CCL2 é uma proteína importante que ajuda a regular o movimento das células imunológicas (Monócitos) no corpo. Pesquisas recentes indicam que atacar o CCL2 e seu receptor, CCR2, pode ajudar a reduzir o risco de aterosclerose. Estudos iniciais em animais sugerem que bloquear o CCL2 poderia potencialmente diminuir o acúmulo de placa nas artérias.

Porém, a pesquisa sobre como essa abordagem funcionaria em humanos é limitada. Alguns estudos genéticos mostraram que níveis mais altos de CCL2 estão ligados a um risco maior de problemas cardíacos e derrame.

Pesquisa sobre Variações Genéticas

Para entender melhor o papel do CCR2 na doença cardíaca, os pesquisadores analisaram dados de um grande estudo no Reino Unido com quase 455.000 participantes. Eles queriam ver se certas variações genéticas raras no gene CCR2 estavam ligadas ao risco de doenças cardíacas e outros fatores relacionados.

Entre esses participantes, uma variante específica chamada M249K foi identificada. Essa variante ocorre em uma pequena porcentagem de indivíduos e foi encontrada com ligação a níveis mais baixos de monócitos, que são glóbulos brancos envolvidos na inflamação.

Descobertas do UK Biobank

Os pesquisadores notaram que essa variante M249K tinha uma frequência de 0,15% entre os participantes de origem europeia. Quando examinaram mais a fundo os efeitos dessa variante, descobriram que indivíduos portadores de M249K tinham um risco menor de infartos e outras condições relacionadas ao coração. Especificamente, os portadores tinham 34% menos chances de ter um infarto e 26% menos risco de doença arterial coronariana em comparação com aqueles sem a variante.

O estudo também mostrou que, apesar dos benefícios protetores da variante M249K, não houve diferenças significativas em fatores de risco tradicionais para doenças cardíacas, como níveis de colesterol ou pressão arterial. Isso sugere que os efeitos protetores da variante podem operar independentemente desses fatores de risco comuns.

Validação Experimental das Variações M249K

Para garantir que os achados eram confiáveis, os cientistas realizaram testes em laboratório para ver como a variante M249K afetava o comportamento dos monócitos. Eles descobriram que células com essa variante respondiam de forma menos eficaz ao CCL2, indicando que a variante pode influenciar como as células imunológicas se movem pelo corpo.

Testes adicionais mostraram que a variante M249K levou a níveis mais baixos de uma molécula sinalizadora (cAMP) em resposta ao CCL2, apoiando ainda mais a ideia de que a variante altera a resposta imunológica.

Explorando Impactos Mais Amplos

Os pesquisadores também queriam ver se os efeitos protetores da M249K se aplicavam a outras condições de doenças cardíacas. Usando dados de múltiplos estudos, investigaram como essa variante afetava a saúde geral e possíveis efeitos colaterais. Curiosamente, não havia sinais de que M249K estivesse ligado a um risco maior de infecções ou mortes durante os períodos de acompanhamento.

Os estudos sugerem que atacar a via CCR2 com remédios pode ser uma abordagem promissora para prevenir doenças cardiovasculares. Os pesquisadores enfatizam a importância de mais ensaios clínicos para validar esses achados em situações do dia a dia.

Implicações para Tratamentos Futuros

Os resultados dessa pesquisa levantam a possibilidade de que terapias voltadas para o CCR2 possam oferecer uma nova forma de tratar ou prevenir doenças cardíacas. Diferente dos tratamentos tradicionais que focam em reduzir colesterol ou pressão arterial, atacar o CCR2 pode abordar diretamente a inflamação.

Dado que os participantes com a variante M249K não mostraram um risco maior de infecções-geralmente uma preocupação com tratamentos anti-inflamatórios-há uma base para considerar terapias que atacam o CCR2 em ambientes clínicos.

Conclusão

Resumindo, essa pesquisa fornece insights valiosos sobre o papel das variações genéticas nas doenças cardíacas e inflamação. As descobertas sugerem que a rara variante M249K no gene CCR2 está associada a um risco menor de infartos e doença arterial coronariana sem aumentar a preocupação com infecções.

Esses resultados enfatizam o potencial do CCR2 como alvo terapêutico no tratamento da aterosclerose. Daqui pra frente, mais estudos são necessários para confirmar esses resultados e explorar como novos tratamentos potenciais podem ser implementados de forma segura e eficaz para quem está em risco de doenças cardiovasculares.

A jornada das genética até as terapias potenciais destaca a complexidade das doenças cardíacas e a importância de entender os mecanismos subjacentes que dirigem essas condições. Mais pesquisas podem abrir o caminho para tratamentos inovadores que fazem uma verdadeira diferença na saúde cardiovascular no mundo todo.

Fonte original

Título: Rare damaging CCR2 variants are associated with lower lifetime cardiovascular risk

Resumo: BackgroundPrevious work has shown a role of CCL2, a key chemokine governing monocyte trafficking, in atherosclerosis. However, it remains unknown whether targeting CCR2, the cognate receptor of CCL2, provides protection against human atherosclerotic cardiovascular disease. MethodsComputationally predicted damaging or loss-of-function (REVEL>0.5) variants within CCR2 were detected in whole-exome-sequencing data from 454,775 UK Biobank participants and tested for association with cardiovascular endpoints in gene-burden tests. Given the key role of CCR2 in monocyte mobilization, variants associated with lower monocyte count were prioritized for experimental validation. The response to CCL2 of human cells transfected with these variants was tested in migration and cAMP assays. Validated damaging variants were tested for association with cardiovascular endpoints, atherosclerosis burden, and vascular risk factors. Significant associations were replicated in six independent datasets (n=1,062,595). ResultsCarriers of 45 predicted damaging or loss-of-function CCR2 variants (n=787 individuals) were at lower risk of myocardial infarction and coronary artery disease. One of these variants (M249K, n=585, 0.15% of European ancestry individuals) was associated with lower monocyte count and with both decreased downstream signaling and chemoattraction in response to CCL2. While M249K showed no association with conventional vascular risk factors, it was consistently associated with a lower risk of myocardial infarction (Odds Ratio [OR]: 0.66 95% Confidence Interval [CI]: 0.54-0.81, p=6.1x10-5) and coronary artery disease (OR: 0.74 95%CI: 0.63-0.87, p=2.9x10-4) in the UK Biobank and in six replication cohorts. In a phenome-wide association study, there was no evidence of a higher risk of infections among M249K carriers. ConclusionsCarriers of an experimentally confirmed damaging CCR2 variant are at a lower lifetime risk of myocardial infarction and coronary artery disease without carrying a higher risk of infections. Our findings provide genetic support for the translational potential of CCR2-targeting as an atheroprotective approach.

Autores: Marios K Georgakis, R. Malik, O. El Bounkari, N. R. Hasbani, J. Li, J. E. Huffman, G. Shakt, R. W. Tack, T. N. Kimball, Y. Asare, A. Morrison, N. L. Tsao, R. Judy, B. D. Mitchell, H. Xu, M. E. Montasser, R. Do, E. Kenny, R. J. F. Loos, J. G. Terry, J. J. Carr, J. C. Bis, B. M. Psaty, W. T. Longstreth, K. Young, S. M. Lutz, M. Cho, J. Broome, A. T. Khan, F. F. Wang, N. Heard-Costa, S. Seshadri, V. Ramachandran, N. D. Palmer, B. I. Freedman, D. W. Bowden, L. R. Yanek, B. G. Kral, L. C. Becker, P. A. Peyser, L. F. Bielak, F. Ammous, A. P. Carson, M. E Hall

Última atualização: 2024-06-26 00:00:00

Idioma: English

Fonte URL: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.08.14.23294063

Fonte PDF: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2023.08.14.23294063.full.pdf

Licença: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

Alterações: Este resumo foi elaborado com a assistência da AI e pode conter imprecisões. Para obter informações exactas, consulte os documentos originais ligados aqui.

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