Saúde Muscular e ELA: Novas Descobertas
Pesquisas mostram a ligação entre a saúde muscular e a progressão da ELA.
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Índice
A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença séria que afeta os nervos no cérebro e na medula espinhal. Ela leva à perda do controle muscular, o que pode causar paralisia. As pessoas diagnosticadas com ELA geralmente vivem cerca de 3 a 5 anos após o início dos sintomas. A doença costuma começar na meia-idade, e pode acontecer em duas formas principais: esporádica (que ocorre na maioria dos casos) e familiar (que é herdada). A forma familiar está ligada a várias mutações genéticas, sendo a mais comum encontrada em um gene específico no cromossomo 9, junto com outros genes associados à ELA.
O principal problema na ELA é o dano aos neurônios motores, as células que controlam os Músculos. Esse dano dificulta o funcionamento adequado dos músculos. Curiosamente, estudos recentes mostraram que problemas também podem existir nos próprios músculos, contribuindo ainda mais para os sintomas da ELA. Por exemplo, camundongos com uma certa mutação genética que imita a ELA mostraram problemas musculares mesmo antes da perda de neurônios motores começar. Isso sugere que a saúde muscular é crucial para o bem-estar geral dos pacientes com ELA.
Saúde Muscular e ELA
Os músculos desempenham um grande papel em manter o equilíbrio energético do corpo. Quando há problemas na função muscular, isso pode levar a sérios problemas na regulação da energia em todo o corpo. Vários problemas de saúde foram notados em pacientes com ELA, como resistência à insulina, colesterol alto, níveis altos de açúcar no sangue e até diabetes. Essas condições indicam que a capacidade do músculo de funcionar corretamente é muito importante na ELA.
Pesquisas também indicaram que dieta e exercício podem influenciar a progressão da ELA. Ambos os fatores estão intimamente ligados ao funcionamento dos músculos e podem impactar o curso geral da doença. Portanto, identificar e tratar problemas específicos nas células musculares poderia melhorar a qualidade de vida dos pacientes com ELA.
A Via TWEAK/Fn14 e a Função Muscular
Uma das vias importantes para a saúde muscular envolve uma proteína chamada TWEAK e seu receptor, Fn14. O TWEAK pode ter impactos bons e ruins nos músculos, dependendo dos seus níveis. Níveis altos de TWEAK podem prejudicar os músculos, enquanto níveis baixos podem ajudar. Músculos saudáveis geralmente têm baixos níveis de Fn14, mas isso pode aumentar em casos de perda muscular, o que pode levar a problemas musculares contínuos se não for corrigido.
TWEAK e Fn14 são conhecidos por controlar vários processos metabólicos nos músculos, como uso de energia e crescimento. No entanto, ainda não está claro como TWEAK e Fn14 interagem em doenças onde ocorre a perda muscular, como a ELA. Para aprender mais, os pesquisadores analisaram essas proteínas em modelos de camundongos com ELA e em uma doença infantil relacionada conhecida como atrofia muscular espinhal (AME).
Em estudos com camundongos com AME, os pesquisadores descobriram que os níveis de TWEAK e Fn14 caíram durante a progressão da doença, enquanto outras proteínas metabólicas importantes aumentaram. Isso contrasta com os camundongos com ELA, onde os níveis de TWEAK e Fn14 aumentaram à medida que a doença piorava. Essa diferença sugere que essas duas doenças afetam os músculos de maneira diferente.
Pesquisa sobre Fn14 e ELA
Para investigar mais o papel do Fn14 na ELA, os pesquisadores cruzaram camundongos com ELA com camundongos sem Fn14. Eles queriam ver como a ausência desse receptor poderia afetar a doença. Os estudos confirmaram que a atividade do Fn14 estava alterada nos camundongos com ELA. Camundongos sem Fn14 viveram mais do que aqueles com Fn14, indicando que o Fn14 pode ter efeitos prejudiciais na ELA.
Os pesquisadores também examinaram a saúde muscular e descobriram que a deleção do Fn14 levou a menos perda muscular nos camundongos com ELA em comparação com aqueles com Fn14. Isso sugere que níveis mais altos de Fn14 contribuem para problemas musculares na ELA.
Impacto do Exercício
A atividade física traz vários benefícios para a saúde muscular, e os pesquisadores queriam saber se o exercício poderia influenciar ainda mais os efeitos da deleção do Fn14 na ELA. Para testar isso, camundongos com ELA e camundongos com deleção do Fn14 foram submetidos a dois tipos de Exercícios: resistência (usando um rotarod) e força (um teste de grade).
Os resultados mostraram que, enquanto a deleção do Fn14 melhorou a saúde muscular, ambos os exercícios aumentaram a expectativa de vida dos camundongos com ELA. No entanto, quando a deleção genética e o exercício regular foram combinados, os benefícios pareciam depender da idade do camundongo e do tipo específico de exercício.
Curiosamente, ao examinar as fibras musculares após o exercício, os pesquisadores descobriram que o exercício de resistência levou a fibras musculares maiores em camundongos saudáveis, enquanto o tamanho das fibras musculares diminuiu em camundongos com ELA após ambos os tipos de exercícios. Isso sugere uma interação complexa entre o tipo de exercício, o histórico genético e a saúde muscular.
Diferenças Entre os Tipos de Exercício
O estudo descobriu que a resposta ao exercício variou de acordo com o tipo. Atividades de resistência pareceram aumentar os níveis de TWEAK e Fn14 em camundongos com ELA, mas não em saudáveis. Por outro lado, o exercício de força diminuiu o Fn14 em camundongos com ELA. Essas descobertas indicam que a resposta do corpo ao exercício pode diferir com base em como ele é desafiado.
Além disso, o nível de certas proteínas associadas ao crescimento muscular e metabolismo mudou dependendo do tipo de exercício e do histórico genético do camundongo. Por exemplo, uma proteína chamada Glut4, que é importante para o uso de glicose nos músculos, mostrou expressão aumentada apenas em camundongos com ELA que realizaram exercícios de resistência.
Conclusão
A pesquisa sobre a ELA e seus efeitos nos músculos está em andamento. Compreender como a via TWEAK/Fn14 funciona pode levar a novos tratamentos voltados para melhorar a saúde muscular em pacientes com ELA. As descobertas de que a deleção do Fn14 pode melhorar a expectativa de vida e a patologia muscular são promissoras. ELAS destacam a importância da saúde muscular e sugerem que tanto o exercício quanto os fatores genéticos devem ser considerados ao desenvolver novas terapias para a ELA.
À medida que os cientistas continuam a investigar a relação entre exercício, genética e metabolismo muscular, eles esperam encontrar estratégias eficazes para ajudar os pacientes com ELA a manter sua saúde e bem-estar diante dos desafios impostos por essa doença devastadora.
Título: Exercise and disease state influence the beneficial effects of Fn14-depletion on survival and muscle pathology in the SOD1G93A amyotrophic lateral sclerosis (ALS) mouse model
Resumo: BackgroundAmyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a devastating and incurable neurodegenerative disease. Accumulating evidence strongly suggests that intrinsic muscle defects exist and contribute to disease progression, including imbalances in whole-body metabolic homeostasis. We have previously reported that tumour necrosis factor (TNF)-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) and fibroblast growth factor inducible 14 (Fn14) are significantly upregulated in skeletal muscle of the SOD1G93A ALS mouse model. While antagonising TWEAK did not impact survival, we did observe positive effects in skeletal muscle. Given that Fn14 has been proposed as the main effector of the TWEAK/Fn14 activity and that Fn14 can act independently from TWEAK in muscle, we suggest that manipulating Fn14 instead of TWEAK in the SOD1G93A ALS mice could lead to differential and potentially improved benefits. MethodsWe thus investigated the contribution of Fn14 to disease phenotypes in the SOD1G93A ALS mice. To do so, Fn14 knockout mice (Fn14-/-) were crossed onto the SOD1G93A background to generate SOD1G93A;Fn14-/- mice. Investigations were performed on both unexercised and exercised (rotarod and/or grid test) animals (wild type (WT), Fn14-/-, SOD1G93A and SOD1G93A;Fn14-/-). ResultsHere, we firstly confirm that the TWEAK/Fn14 pathway is dysregulated in skeletal muscle of SOD1G93A mice. We then show that Fn14-depleted SOD1G93A mice display an increased lifespan and decreased muscle pathology, without an impact on motor function, and that this is dependent on exposure to exercise. Indeed, we observe that endurance (rotarod) and resistance (grid test) exercises influence the positive effects of Fn14 deletion on survival and muscle phenotypes in SOD1G93A mice, which may be further influenced by genotype and disease state. ConclusionsOur study provides further insights on the different roles of the TWEAK/Fn14 pathway in pathological skeletal muscle and how they can be influenced by age, disease and metabolic state. This is particularly relevant in the ALS field, where combinatorial therapies that include exercise regimens are currently being explored. As such, a better understanding and consideration of the interactions between treatments, muscle metabolism and exercise will be of importance in future studies.
Autores: Melissa Bowerman, G. Hazell, N. Ahlskog, E. R. Sutton, M. Okoh, J. M. Hoolachan, T. Scaife, S. Iqbal, E. McCallion, A. Bhomra, A. J. Kordala, F. Scamps, C. Raoul, M. J. Wood
Última atualização: 2024-07-09 00:00:00
Idioma: English
Fonte URL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.05.602199
Fonte PDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.07.05.602199.full.pdf
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