コリバクチンがDNAの健康に与える影響
腸内細菌のコリバクチンがDNAを傷つけて病気を引き起こすかもしれない。
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人間の健康は、体と腸内に住む微生物との相互作用によって影響を受けるんだよ。これらの微生物の中には、病気を引き起こすものもあるんだ。研究によれば、腸内の特定の有害なバクテリアがマイクロバイオームのバランスを崩し、炎症を促進して、DNAに悪影響を及ぼす可能性があるんだ。
その有害なバクテリアの一例がpks+って呼ばれるもので、これはDNAを損傷するコリバクチンって物質を生成するんだ。炎症性腸疾患(IBD)や大腸癌の患者に多く見られるんだけど、これらの患者のコリバクチンの量は健康な人よりも高いことが多いんだ。また、コリバクチンにさらされることは、DNAに深刻な問題を引き起こす特定の変化とも関連してるよ。
コリバクチンはDNAの2本の鎖をつなげちゃって、それが分裂して再現するのを難しくするんだ。もしこのリンクが修復されなければ、DNAの複製不足や、もっと大きな染色体の変化を引き起こすことがあるんだ。これに対処するために、私たちの細胞はDNAの複製がこれらのリンクに遭遇したときに活性化されるいくつかの修復メカニズムを発展させてきたんだ。コリバクチンの分解過程で生成されるいくつかの化学物質は、DNAの突然変異を引き起こすダメージをもたらすことがあるよ。
コリバクチンによってDNAがつながると、通常のDNA複製プロセスが妨げられちゃう。細胞には、こういった状況が発生したときに素早く行動する修復作業員がいるんだ。その中には、すぐにダメージを取り除けるものもいれば、コリバクチンによって作られたリンクから生じる複雑な問題に対処するものもいるんだ。
もし最初の修復が失敗したら、ファンコニ貧血(FA)経路と呼ばれるより複雑なパスウェイが働き出すんだ。この経路は、特定の有害物質によるDNAの損傷など、さまざまなタイプのDNAの損傷に対処する能力があることで知られているよ。DNA複製がリンクによって止まると、特別なタンパク質が損傷箇所に集まって、リンクを取り除いて正しい修復プロセスを開始する手助けをしてくれるんだ。
コリバクチンのDNAへの影響を理解する
コリバクチンはさまざまな種類のDNAの損傷を引き起こすことができるんだ。その主な方法の一つは、インターストランドクロスリンク(ICL)を形成することなんだ。このタイプの損傷は、複製中に問題を引き起こすことがあるよ。研究によれば、複製フォークがICLに当たるたびにFA経路が活性化されるんだ。
この経路の活性化は、さまざまなステップを経てクロスリンクを修復させる。DNA上で機能するタンパク質が、クロスリンクを切断して修復のための適切な末端を作成するんだ。この修復は非常に重要で、これがなければDNAが壊れてしまって、細胞にとって深刻な問題を引き起こすことがあるんだ。
FA経路はクロスリンクを修正するだけでなく、コリバクチンによって引き起こされる他のタイプの損傷の修復も助けるんだ。DNA複製が損傷の兆候に遭遇すると、FA経路が活性化して他のさまざまなタンパク質と協力して、DNAが正しく複製されるようにするんだ。
さらに、研究者たちがコリバクチンによる損傷への細胞の対処方法を調査したところ、それには複数の修復ステップが関わっていることが分かったんだ。細胞は、DNA複製の機械が修復メカニズムと連携して、ダメージが迅速かつ効率的に処理されるようにするシステムを持っているよ。
細胞がダメージを修復する方法
DNAが損傷すると、細胞は素早く修復しなきゃならないんだ。これを怠ると、細胞死やがんのような深刻な結果を招くことになるよ。コリバクチンによって引き起こされるICLの修復には、いくつかの重要なステップがあるんだ。
まず、DNA複製の機械がICLに遭遇すると、複製フォークが損傷箇所で収束するんだ。この収束は、さまざまな修復タンパク質が集まって問題に取り組み始める合図なんだ。これらのタンパク質の存在が、細胞が修正が必要な問題を認識していることを示すんだ。
修復タンパク質が配置されると、そのうちのいくつかが損傷したDNAを切ってクロスリンクを取り除くんだ。このプロセスは核酸切断として知られていて、新しい末端が他のタンパク質によって修復されるんだ。この切断は非常に重要で、細胞がダメージを回避してDNA複製を続けることを可能にするんだ。
ICLが外されると、次のステップは切断によって生じる二本鎖のブレークを修復することなんだ。これにより、別の修復タンパク質のグループが交代して、壊れたDNAの鎖を正しく修復することになるよ。
細胞がコリバクチンによる損傷に対処する能力は印象的だけど、完璧ではないんだ。研究によれば、修復はしばしば成功するけれど、DNAに突然変異を導入することもあるんだ。これは特に重要で、これらの突然変異が時間とともに蓄積して、がんなどの状態を引き起こす可能性があるからなんだ。
修復タンパク質の役割
細胞内では、DNA損傷を修復するための多くのタンパク質が存在するんだ。それぞれのタンパク質には修復プロセスでの特定の役割があるんだ。コリバクチンの損傷に対処する際、これらのタンパク質は協調して効果的な修復を確保するために働くんだ。
この修復に関与するタンパク質の一群がファンコニ貧血(FA)タンパク質として知られていて、これらは損傷を認識して修復プロセスを開始する上で重要な役割を果たすんだ。たとえば、ICLが形成されると、FAタンパク質が他の修復システムに働きかけて動き出す手助けをするんだ。
もう一つ重要なタンパク質のセットが転写合成(TLS)ポリメラーゼだよ。これらの特殊な酵素は、損傷したDNAを通り過ぎて複製することができるため、細胞は重大な障害に直面しても通常のプロセスを続けられるんだ。これは、DNAの損傷が通常の複製機械では対処できないほどひどいときに特に役立つんだ。
コリバクチンによる損傷の修復中、TLSポリメラーゼはFA経路と協調して働くんだ。彼らは損傷したDNAによって残された隙間を埋めたり、損傷した部分を迂回したりして、修復されたDNA鎖を作るんだ。ただし、この迂回が時には突然変異を引き起こすこともあるよ。
これらの突然変異は細胞にさまざまな影響を与える可能性があって、無害なものから有害なものまでさまざまなんだ。頻繁に突然変異が起きると、それが蓄積してがんのような病気につながることもあるから、修復プロセスはDNAの完全性を維持するためには欠かせないけど、新たな課題も引き起こす可能性があるんだ。
コリバクチンによる損傷とその結果
研究によれば、コリバクチンにさらされることで特定のタイプのDNAの突然変異が生じることが示されているんだ。これらの突然変異は、単一の塩基の置換や欠失を含んでいて、DNA修復メカニズムの根本的な問題を示しているかもしれないんだ。
研究によれば、コリバクチンにさらされた後の特定の突然変異がより一般的であることが示唆されていて、細胞の修復戦略が遭遇する損傷のタイプによって影響を受けていることを示しているよ。たとえば、コリバクチンにさらされた細胞ではTからCへの突然変異がよく観察されるんだ。
面白いことに、コリバクチンによる損傷から生じる突然変異は、DNAの特定の場所にクラスターを形成することが多いんだ。これらの突然変異のホットスポットは、特定のDNAの部分が他の部分よりも損傷を受けやすいことを示唆しているよ、特にコリバクチンの影響下ではね。
さらに、コリバクチンの存在は単一のヌクレオチドの欠失を引き起こす可能性があり、これが細胞内の遺伝子の働きにも影響を及ぼすことがあるんだ。これらの変化は、細胞が産生するタンパク質を変える可能性があって、機能不全の細胞プロセスを引き起こすことがあるんだ。
健康への影響
コリバクチンが人間の健康に与える影響は、大きな懸念事項なんだ。コリバクチンがどのようにして私たちのDNAと相互作用し、損傷を引き起こすかを理解することで、特に炎症性腸疾患や大腸癌に関する病気のメカニズムについて貴重な洞察を得られるんだ。
コリバクチンは特定の腸内バクテリアによって生成されるため、腸内のマイクロバイオームのバランスと健康への影響についての疑問が生じるんだ。このバランスが崩れると、有害なバクテリアが繁殖することになって、コリバクチンのレベルが上昇し、DNA損傷を引き起こす可能性があるんだ。
コリバクチンによるDNA損傷を引き起こす経路やメカニズムを理解する努力は、その影響を緩和するための戦略を開発する上で重要なんだ。将来的には、がん予防や治療のためにこれらの経路を標的にすることが、多くの人々にとって有益になるかもしれないよ。
結論
要するに、腸内のマイクロバイオーム、特にコリバクチンを生成するバクテリアとDNA修復メカニズムとの相互作用は、健康の結果を決定する上で重要な役割を果たしているんだ。私たちの体にはDNA損傷を管理するための洗練されたシステムがあるけど、コリバクチンの影響がこれらのプロセスを複雑にし、病気の発展に寄与する突然変異を引き起こすことがあるんだ。
コリバクチンによるDNA損傷のメカニズムやその後の修復プロセスに関する研究は、健康と病気におけるその役割を理解するためには欠かせないんだ。これらのプロセスを明らかにすることで、科学者たちはコリバクチンの有害な影響を防ぎ、より良い健康結果を促進するための介入を開発できるかもしれないよ。
タイトル: The Fanconi anemia pathway repairs colibactin-induced DNA interstrand cross-links
概要: Colibactin is a secondary metabolite produced by bacteria present in the human gut and is implicated in the progression of colorectal cancer and inflammatory bowel disease. This genotoxin alkylates deoxyadenosines on opposite strands of host cell DNA to produce DNA interstrand cross-links (ICLs) that block DNA replication. While cells have evolved multiple mechanisms to resolve ("unhook") ICLs encountered by the replication machinery, little is known about which of these pathways promote resistance to colibactin-induced ICLs. Here, we use Xenopus egg extracts to investigate replication-coupled repair of plasmids engineered to contain site-specific colibactin-ICLs. We show that replication fork stalling at a colibactin-ICL leads to replisome disassembly and activation of the Fanconi anemia ICL repair pathway, which unhooks the colibactin-ICL through nucleolytic incisions. These incisions generate a DNA double-strand break intermediate in one sister chromatid, which can be repaired by homologous recombination, and a monoadduct ("ICL remnant") in the other. Our data indicate that translesion synthesis past the colibactin-ICL remnant depends on Pol{eta} and a Pol{kappa}-REV1-Pol{zeta} polymerase complex. Although translesion synthesis past colibactin-induced DNA damage is frequently error-free, it can introduce T>N point mutations that partially recapitulate the mutation signature associated with colibactin exposure in vivo. Taken together, our work provides a biochemical framework for understanding how cells tolerate a naturally-occurring and clinically-relevant ICL.
著者: Daniel Semlow, M. Altshuller, X. He, E. J. MacKrell, K. M. Wernke, J. W. H. Wang, S. Selles-Baiget, T.-Y. Wang, T.-F. Chou, J. P. Duxin, E. P. Balskus, S. B. Herzon
最終更新: 2024-01-31 00:00:00
言語: English
ソースURL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.01.30.576698
ソースPDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.01.30.576698.full.pdf
ライセンス: https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/
変更点: この要約はAIの助けを借りて作成されており、不正確な場合があります。正確な情報については、ここにリンクされている元のソース文書を参照してください。
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