サル痘患者におけるテコビリマット耐性の出現

2022年5月、アメリカで西アフリカ株として知られていたサル痘ウイルス（MPXV）のクレードIIbが初めて報告された。それ以来、国内でこのアウトブレイクに関連する32,000件以上の症例と38件の死亡が記録されている。最も多くの症例は2022年8月の最初の週に発生し、その週だけで459件が報告された。アメリカはこの世界的なアウトブレイクの中で、他のどの国よりも多くの症例を観察している。

#治療と抵抗

アメリカ食品医薬品局（FDA）は、2018年に小痘の治療のためにテコビリマットを含むTPOXX®という薬を承認した。テコビリマットは、いくつかのオルトポックスウイルス（OPXV）に対する効果を確認するために、実験室やさまざまな動物モデルで広範なテストを受けている。ただし、F13L遺伝子に特定のウイルス変化がある場合、この薬に対する抵抗性が生じることがある。いくつかの個人の長期治療中にも抵抗性の事例が発生している。

TPOXXは小痘の治療のためにのみ承認されているため、疾病管理予防センター（CDC）は、サル痘を含む他のOPXV感染の治療のためにTPOXXにアクセスする特別プログラムを設けている。2022年6月時点で、アメリカでは約6,929人の患者がサル痘のためにTPOXXを受け取った。これらの患者の中には、治療を受けていないHIVによって免疫系が弱まった結果、重症のケースが含まれていた。

TPOXXで治療された432人の患者からサンプルが収集され、一部のケースでは抵抗性が疑われている。分析された中で26人の患者で抵抗性が確認された。

#テコビリマット抵抗性のモニタリング

サル痘のアウトブレイク中、研究者たちはMPXVのF13L遺伝子の変化を特定するために、高度な配列決定技術を使用した。この作業には、CDCが生成した2,181個のゲノムがスクリーニングされた。アウトブレイクの主要株は、他の関連ウイルス株には見られない特定の変化をF13タンパク質に含んでいる。この変化は他のOPXVではこれまで見られていなかったため、テコビリマットの有効性への影響は不明だった。

実験では、新しい変異を持つMPXV株がテコビリマットに感受性を示すことが確認された。合計で、55人の患者から86サンプルが参照株と比較してF13タンパク質の変化を示した。一部の置換はウイルスの薬への反応には影響を与えなかったが、他のものは抵抗性を示した。特に、T289A変異は薬の効果を得るために必要な濃度を増加させた。

#TPOXXで治療された患者からの所見

試験目的のために、ウイルスが参照株よりも高いテコビリマットの投与量を必要とする場合、抵抗性があるとみなされる。22人の患者から43サンプルで抵抗性が確認され、5人の患者から7サンプルは部分的に抵抗性と見なされた。特に、1人の患者は部分的に抵抗性のある株と完全に抵抗性のある株を持っていた。

研究によると、テコビリマットの抵抗性はしばしば薬の治療に関連している。ゲノム配列決定により、同じ患者から異なる部位で採取されたサンプルにさまざまな変異が見られ、薬が治療中に異なるウイルスの形を選択することを示唆している。また、治療前に採取されたサンプルは薬に感受性を示したが、後のサンプルは抵抗性を示した。

あるケースでは、患者が治療開始前に抵抗性の株を持っていた可能性があり、薬に対する抵抗性のウイルスが人から人に感染することがあることが示された。

#患者サンプルにおける抵抗の例

患者からのサンプルをテコビリマットに対する抵抗性を調べるためにテストした。同じ患者からの異なるサンプルは、異なるレベルの抵抗性を引き起こすさまざまな変異を示した。抵抗性が確認された患者は全員がHIVと低い免疫細胞数を持っており、いくつかの患者が死亡した。これらの患者のほとんどは入院していた。

テコビリマット治療の期間に関するデータは、投与における変動のため収集が難しかったが、推定では平均治療期間は約32日で、14日から77日までの範囲がある。

#研究の限界

この研究には限界がある。テストプロセスは遅く、労力がかかることがある。テストは増加しているが、多くのサンプルは2022年後半に遡っているため、現在の抵抗レベルが完全に理解されているわけではない。サンプルの提出は任意であるため、いくつかのバイアスが生じる可能性がある。

より多くのゲノムデータが利用可能になるにつれて、テストは抵抗性の可能性があるサンプルにもっと焦点を当てる予定だ。将来のテストでは、抵抗性をより理解するために単一株サンプルを分離することが含まれるだろう。

#所見のまとめ

この研究は、テコビリマットに対する抵抗性変異がサル痘の治療を受けている患者に現れていることを確認している。テストされた症例の中で少数で抵抗性が確認されており、さらなるテストが行われるにつれて増加する可能性がある。抵抗性の株を持つ患者は、通常、HIVと低い免疫細胞数を持ち、入院中にテコビリマットに高い曝露を受ける傾向がある。

非常にまれなケースでは、薬に対する抵抗性の株が人から人に伝染することもある。継続的なテストは状況を明確にするだろう。この所見は、これらの特徴を示す患者に対する治療オプションを決定する際に医師を助けるかもしれない。免疫系が弱っている人々のためには、異なる方法で働く新しい治療法が必要だ。

テコビリマットの抵抗性を懸念する医師は、これらの課題に対処するための特定の研究に患者を登録することが奨励されている。

#結論

サル痘のアウトブレイクは、特に薬に対する抵抗性が生じる場合のウイルス感染の治療の複雑さを浮き彫りにしている。継続的なモニタリングと研究は、治療戦略を通知し、将来のアウトブレイクに効果的に対応するために重要だ。