病気における脳の変化を明らかにする新しい方法
研究者たちは、アルツハイマー病における脳細胞の変化を調べるために高度な技術を使っている。
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目次
最近、研究者たちは脳の異なる部分がどのように機能するかを調べることに多くの関心を持っているんだ。彼らは、脳細胞の多くの生物学的特徴を同時に見ることができる新しい方法を使い始めている。例えば、遺伝子の活動を調べて、DNAが細胞内でどのように組織されているかを一緒に見れば、脳細胞がどのように機能しているか、またアルツハイマーのような病気でどのように変化するかをよりよく理解できるんだ。
マルチモーダル測定の重要性
科学者たちは、今や個々の脳細胞から複数の種類の生物学的情報を同時に測定できるようになっている。これをマルチモーダル測定と呼ぶんだ。この方法では、遺伝子がどのようにオン・オフされるか、DNAの構造がどのように変わるか、そしてそれが脳の機能とどのように関連しているかを見ることができる。特にアルツハイマー病など、脳に影響を与える状態を調べる際に、これらの異なる特徴が相互作用しているかどうか、または同じように影響を受けているかを確認するのが特に役立つ。
脳細胞における遺伝子スプライシングとクロマチンの役割
遺伝子スプライシングは、1つの遺伝子が異なる種類のタンパク質を生成できるプロセスなんだ。これは、脳の中で異なるタンパク質が異なる仕事をすることが多いので重要だよ。クロマチンは、DNAとタンパク質の混合物で、DNAを特定の方法でパッケージ化して、細胞がアクセスできる遺伝子を制御するのを助ける。このスプライシングとクロマチンを一緒に測定することで、科学者たちは脳細胞がどのように役割に特化しているかをもっと学べるんだ。
病気による脳細胞の変化
アルツハイマー病のような状況では、脳細胞が多くの変化を経験することがある。例えば、クロマチンの組織が健康な細胞とアルツハイマーに影響を受けた細胞の間で異なるかもしれない。これが遺伝子の活動やスプライシングパターンに違いをもたらすかどうかを研究者たちは知りたいと思っている。すべての脳細胞の変化が関連しているのか、または独立して起こるのかを調べているんだ。
脳の異なる領域とその機能
脳は異なる領域に分かれていて、それぞれが異なる機能を担っている。例えば、前頭前皮質(PFC)は意思決定や認知機能に重要な役割を果たし、視覚皮質(VIS)は視覚情報を処理するのを助ける。これらの領域は特定のタスクに関連しているから、アルツハイマーのような病気によって異なる影響を受けることがあるんだ。
マカク脳の研究
人間に近いマカクは、人間の脳の病気を研究するためのモデルとして使われている。研究者たちは、マカクからの発見が人間の健康にどのように応用できるかを見たいと思っている。異なる種間の脳細胞機能の違いは、進化が私たちの生物学をどのように形作るかを明らかにする手助けになり、病気の理解を深めるのに役立つんだ。
方法論:技術を組み合わせる
スプライシングとクロマチンの違いを研究するために、研究者たちはScISOr-ATACという新しい方法を開発した。この技術は、同じ細胞内で遺伝子活動とクロマチンの構造を測定することができる。それによって、これら二つの側面が異なる生物学的条件下でどのように相互作用するかを理解するために重要だよ。
細胞タイプの発見
研究では、研究者たちはマカクのPFCとVISを調べた。彼らは、各細胞タイプに関連付けられた特定のマーカーを調べることで、星状膠細胞やニューロンなどのさまざまな脳細胞タイプを特定した。特定のニューロンタイプは、脳内の位置や発現する遺伝子に基づいて区別されたんだ。
脳領域の違い
研究では、スプライシングとクロマチンには脳領域特異的なパターンが存在することが示された。例えば、あるタイプの興奮性ニューロンは、二つの領域を比較したときにスプライシングでより大きな変化を示したが、別のタイプはクロマチンの組織でより顕著な違いを示した。これらの発見は、スプライシングとクロマチンが脳の領域によって独自の洞察を提供できることを示唆している。
マカクと人間の細胞からの発見
マカクと人間の脳細胞を比較すると、異なる結果が得られた。いくつかの場合、星状膠細胞におけるクロマチンの特徴は種によってかなり異なったが、スプライシングパターンはより一貫していた。これは、一部の生物学的特徴が種を超えて保存される一方で、他の特徴はかなりの違いを示す可能性があることを意味しているんだ。
アルツハイマー病の影響
アルツハイマー病の文脈では、研究者たちはオリゴデンドロサイト(グリア細胞の一種)が、クロマチンとスプライシングの両方のレベルでかなりの変化を示すことを観察した。また、特定のオリゴデンドロサイトサブタイプが、病気に反応して異なる調節のパターンを持つかもしれないことにも注目した。これは、すべての脳細胞がアルツハイマーに等しく影響を受けるわけではなく、これらの違いを理解することが効果的な治療法を見つけるための鍵であることを示している。
重要な観察のまとめ
さまざまな分析を通じて、研究者たちはクロマチンとスプライシングが時には似たパターンを示す一方で、他の時には明確な違いを示すことがわかった。この研究は、両方の特徴を一緒に調べることで、脳細胞がどのように機能し、病気でどのように変化するかについてより包括的な視点を提供することを確認したんだ。
結論
脳細胞内の複数の生物学的層を測定する能力は、脳の機能を理解するための新しい可能性を開いたんだ。研究者たちがこれらのつながりを探求し続けることで、アルツハイマーのような神経疾患に対するより良い治療法につながる重要な洞察を発見することが期待される。研究結果は、脳細胞内で異なる分子特性がどのように相互作用するかを調べる統合的なアプローチの必要性を強調しているよ。
未来の方向性
今後は、マルチモーダル測定の統合が脳疾患の理解を進めるために不可欠になるんだ。特に病気の状態において、さまざまな細胞タイプでスプライシングとクロマチンがどのように調節されるかを調査し続けることで、研究者たちは各細胞タイプのユニークな生物学を考慮したターゲット療法を開発できる。これにより、アルツハイマーや認知機能に影響を与える他の複雑な状態の治療において画期的なブレイクスルーがあるかもしれない。
タイトル: ScISOr-ATAC reveals convergent and divergent splicing and chromatin specificities between matched cell types across cortical regions, evolution, and in Alzheimer's disease.
概要: Multimodal measurements have become widespread in genomics, however measuring open chromatin accessibility and splicing simultaneously in frozen brain tissues remains unconquered. Hence, we devised Single-Cell-ISOform-RNA sequencing coupled with the Assay-for-Transposase-Accessible-Chromatin (ScISOr-ATAC). We utilized ScISOr-ATAC to assess whether chromatin and splicing alterations in the brain convergently affect the same cell types or divergently different ones. We applied ScISOr-ATAC to three major conditions: comparing (i) the Rhesus macaque (Macaca mulatta) prefrontal cortex (PFC) and visual cortex (VIS), (ii) cross species divergence of Rhesus macaque versus human PFC, as well as (iii) dysregulation in Alzheimers disease in human PFC. We found that among cortical-layer biased excitatory neuron subtypes, splicing is highly brain-region specific for L3-5/L6 IT_RORB neurons, moderately specific in L2-3 IT_CUX2.RORB neurons and unspecific in L2-3 IT_CUX2 neurons. In contrast, at the chromatin level, L2-3 IT_CUX2.RORB neurons show the highest brain-region specificity compared to other subtypes. Likewise, when comparing human and macaque PFC, strong evolutionary divergence on one molecular modality does not necessarily imply strong such divergence on another molecular level in the same cell type. Finally, in Alzheimers disease, oligodendrocytes show convergently high dysregulation in both chromatin and splicing. However, chromatin and splicing dysregulation most strongly affect distinct oligodendrocyte subtypes. Overall, these results indicate that chromatin and splicing can show convergent or divergent results depending on the performed comparison, justifying the need for their concurrent measurement to investigate complex systems. Taken together, ScISOr-ATAC allows for the characterization of single-cell splicing and chromatin patterns and the comparison of sample groups in frozen brain samples.
著者: Hagen U Tilgner, W. Hu, C. Foord, J. Hsu, L. Fan, M. J. Corley, T. N. Bhatia, S. Xu, N. Belchikov, Y. He, A. P. Pang, S. N. Lanjewar, J. Jarroux, A. Joglekar, T. A. Milner, L. Ndhlovu, J. Zhang, E. Butelman, S. A. Sloan, V. M. Lee, L. Gan
最終更新: 2024-02-28 00:00:00
言語: English
ソースURL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.24.581897
ソースPDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.02.24.581897.full.pdf
ライセンス: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
変更点: この要約はAIの助けを借りて作成されており、不正確な場合があります。正確な情報については、ここにリンクされている元のソース文書を参照してください。
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