アルツハイマー病におけるタウレベルの分析

陽電子放出断層撮影（PET）スキャンは、アルツハイマー病の患者においてタウというタンパク質に関連する脳の変化を可視化するのに役立つ。約10年前にタウ用のPETトレーサーが初めて開発され、研究者たちがタウが老化やアルツハイマーにどのように影響するかを学ぶ手助けをした。でも、まだ多くの疑問が残っている。一つの大きな疑問は、タウが脳内でどのように広がるかということ。この論文の目的は、晩発性散発性アルツハイマー病の人々におけるタウレベルの普及と重要性について広く理解を提供すること。

私たちは、アルツハイマー病神経画像イニシアティブ（ADNI）という大規模研究のデータを使用して、異常なタウレベルが認知的に正常、軽度認知障害、またはアルツハイマー病の認知症を持つ人々のさまざまな状態と関連しているかを調べた。これらのグループで、どのくらいタウが異常か、どこに異常があるかを、一時点でおよびより長い期間にわたって調べた。最後に、これらのレベルが認知能力の変化とどのように関連するかを探った。

#タウ病理進行の理解

タウの脳内蓄積は、一般的にブラッカステージによって定義される特定のパターンに従う。このパターンは、タウが脳の内側側頭葉から始まり、リムビック領域に移動し、最終的には全脳に広がることを示している。多くのPET研究が、生きている患者においてこのパターンを確認している。研究者たちは通常、タウの蓄積が早期に見られることが知られている脳の固定された領域、つまり側頭領域でタウレベルを調べる。

最近の研究では、このアプローチが最適でない可能性があることが指摘されている。タウの進行は個人によって広範に異なるからだ。時間の経過とともに変化を追跡することが重要であり、各人に適した特定の領域を使用することでより良い洞察が得られるかもしれない。証拠では、タウレベルが認知的な低下の重要な指標であることが示されており、特にアルツハイマー病の初期段階を観察する際にそうだ。個人間でタウパターンが異なるなら、さまざまな人々に共通の方法でタウを測定することは重要な違いを見逃すかもしれない。

#参加者間のタウレベルの分析

ADNI研究の832人の参加者から1370件のタウPETスキャンを調べた。私たちの目的は、70の脳領域でのタウ蓄積の空間的範囲を、一時点でおよびより長い期間にわたって分析することだった。脳内のタウレベルの個人差を考慮するために、空間的範囲指数という新しい指標を作成した。この指数により、タウレベルが異なる認知領域でのパフォーマンスにどのように関連しているかを見ることができた。この指標を、タウ分析に既定の脳の領域を使う従来のアプローチと比較した。

私たちの期待は、特定の領域でのタウレベルをより詳細に分析することで、すべての人に共通するグループの領域からの平均取り込みに依存する方法よりも認知障害の明確なイメージを提供できることだった。

#主な発見

私たちの研究は、参加者がブラッカステージに一致する高いタウレベルを持っている一方で、特定の領域が影響を受ける程度にはかなりのばらつきがあることを示した。さらに、軽度認知障害や認知症のある個人は、局所領域でのタウの蓄積率が類似していたが、タウの広がり（タウ陰性からタウ陽性に変わる領域の数）は軽度認知障害の人々でより速かった。

エグゼクティブ機能に関連する認知欠損を評価する際、空間的範囲指数は標準的アプローチに比べてわずかに良いパフォーマンスを示した。しかし、どちらの方法も記憶パフォーマンスとは同等に関連していた。

#研究方法

ADNIのデータを活用した。この研究は2003年から行われており、ADNIの主な目標は、MRIやPETスキャンを含むさまざまなテストが軽度認知障害や初期アルツハイマー病の進行を測定するために一緒に機能するかどうかを評価することだ。今回の研究の分析は、2022年5月までのADNIデータに基づいている。

我々は、少なくとも1回のタウPETスキャンとアミロイドPETスキャンを受け、タウスキャンから2年以内に診断を受けた参加者を含めた。

#PETの取得と処理

この研究では、ADNIから完全に処理されたPETデータを使用した。タウのPETスキャンにはフロルタウシピルトレーサーを使用し、注射後に適切な遅延を経て画像を取得した。アミロイドPETでは、他のトレーサーが使用され、同様の画像処理手順が行われた。

各領域から標準化取り込み値を抽出し、統計モデルを使用して異常なタウレベルの閾値を設定した。我々は、各参加者における過剰なタウレベルを持つ領域の数を合計するために、主な指標である空間的範囲指数を作成した。

#神経心理学的測定

タウレベルが認知パフォーマンスに与える影響を評価するため、我々は記憶、エグゼクティブ機能、言語、視空間能力など、さまざまな認知機能を空間的範囲指数に関連付けて調べた。

#統計解析

PythonとRプログラミング言語を使用して統計解析を行った。異なるグループ間の人口統計とタウレベルを比較し、タウの蓄積が認知スコアとどのように相関するかに焦点を当てた。

#横断的発見

分析の結果、異なる診断グループ間で、内側側頭皮質がアミロイド陽性の参加者の中で最も頻繁にタウ陽性を示す領域であることが明らかになった。その他によく影響を受けた領域には、下側頭葉と扁桃体が含まれていた。全体的に、参加者はブラッカの段階に従うことが多く、後の段階の基準を満たす場合は、初期のブラッカ段階でも高い割合で陽性だった。

軽度認知障害のグループでは、空間的範囲指数が従来のアプローチに比べて記憶パフォーマンスとの関連が強かったが、言語とエグゼクティブ機能の結果は両方の方法で類似していた。

#縦断的発見

時間をかけて参加者を調べたところ、タウレベルはフォローアップ期間中にブラッカの段階に従って進行する傾向があることがわかった。進行パターンは臨床段階によって異なり、軽度認知障害の参加者は、認知的に正常な個人や認知症のある人々に比べてタウの蓄積と広がりが早いことが示された。

我々の縦断的分析は、時間の経過とともにいくつかの参加者がタウスキャンで陰性から陽性に変わったことを示した。最も早い進行率は軽度認知障害の人々で観察された。

#タウ異常の異質性

基準時点および時間の経過におけるタウ異常パターンには、個人差が大きいことを認識した。アルツハイマー病の認知症患者は、軽度認知障害や認知的に正常な個人に比べてタウレベルの変動が最も大きかった。

我々の分析は、タウの蓄積に関する広範なパターンがある一方で、どこでどのくらい早く進行するかには個人差が大きいことを示した。この変動は、認知的な低下や治療への反応を評価する際に重要だ。

#認知的関連

この研究は、タウレベルがさまざまな領域での認知パフォーマンスにどのように影響するかを理解することに焦点を当てている。私たちは、特に軽度認知障害およびアルツハイマー病認知症の患者で、空間的範囲指数とエグゼクティブ機能のパフォーマンスとの関連が強いことを発見した。

我々の発見は、タウ病理がさまざまな認知領域に異なる影響を与えるというアイデアを支持している。タウの蓄積によって影響を受ける特定の領域は、患者の認知機能の障害と一致することが多い。

#強みと制限

この研究の強みには、大規模サンプルサイズと横断的および縦断的データの包括的分析が含まれる。フォローアップ期間中の認知評価の長さも、我々の発見に強固さをもたらしている。

しかし、考慮すべき制限もある。ADNI研究の参加者は主に記憶型アルツハイマー病であり、これは発見の一般化可能性を制限するかもしれない。

さらに、臨床診断の性質が参加者選択に影響するため、個々の生物学的な違いが結果に異なる影響を与える可能性がある。同じ臨床カテゴリー内での診断を受けているからといって、必ずしも同じ生物学的段階のタウ病理を持つとは限らないことを示す観察された異質性が存在する。

#結論

この研究は、タウレベルがアルツハイマー病において一般的に確立されたパターンに従って蓄積することを確認した。しかし、タウが個々の中でどのように広がるかにおいて重大な変動があることも強調した。軽度認知障害は、タウの広がりが加速する重要な段階のようだ。

我々の結果は、タウレベルの空間インデックスを使用することで、認知的な低下とその基礎にあるメカニズムの理解が深まる可能性があることを強調している。このアプローチは、軽度認知障害やアルツハイマー病認知症の個人の認知機能を評価するために特に重要かもしれない。

個々のタウパターンとその認知的影響に焦点を当てることで、この研究は将来の研究と潜在的な臨床応用への新しい道筋を示唆している。