S. pneumoniaeが宿主細胞のタンパク質をどのように乱すか

肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae）は、通常健康な人の上気道に住んでいて、症状を引き起こさないバイ菌だよ。でも、特定の人たちにとっては、肺や体の他の部分に深刻な感染を引き起こすことがあって、高い病気や死亡率をもたらすことがある。このバイ菌は、肺炎を引き起こすことで主に知られてるけど、血流に入って敗血症、髄膜炎、内因性心内膜炎みたいな病気も引き起こせるんだ。

肺炎球菌には100以上の異なるタイプがあって、糖のコーティングによって分類される。このコーティングは、感染の重症度に関わる役割を果たしてる。肺炎球菌は無害なバイ菌から病気を引き起こすものに変わるいくつかの方法があって、ホストの細胞や免疫系との相互作用を助ける表面のタンパク質が含まれてる。

バイ菌が問題を引き起こす能力を助ける重要な要因は、肺炎毒素（PLY）という毒素だ。この毒素は、宿主細胞の外層に穴を開けて細胞を傷つけることで、バイ菌が感染を確立し、免疫系からの攻撃を避けることを可能にする。PLYは、複雑なプロセスを通じて機能して、複数の毒素の部分が結合して宿主細胞膜に大きな開口部を作る。

研究によると、肺炎毒素は肺の細胞を傷つけ、免疫反応を引き起こし、好中球という免疫細胞の機能を妨げることが分かってる。この毒素が無い菌株は、病気を引き起こすのが効果的じゃないんだ。

#GPIアンカー付きタンパク質（GPI-APs）

GPIアンカー付きタンパク質は、人間を含むいろんな生物の表面で見られる特別なタンパク質だ。このタンパク質は、糖と脂肪からできた特別なアンカーを持ってて、細胞膜の外側にくっつくのを助ける。GPI-APsは、環境を感知したり、細胞同士をくっつけたり、免疫反応を修正したりするいろんな機能がある。

GPIアンカーは、タンパク質の端に慎重に制御されたプロセスで付けられて、細胞の表面に到達するためにさまざまな細胞構造を通って移動する。一部の細胞では、GPI-APsが細胞表面の特定の部分に指示されて、脂肪やコレステロールが豊富なエリアに組織される。

GPI-APsは特定の酵素によって細胞表面から取り除かれたり、エンドサイトーシスというプロセスで細胞に再取り込まれて、将来使うためにリサイクルされたりする。

#Rho GTPアーゼ：重要な調節因子

Rho GTPアーゼは、細胞内で信号をオン・オフするスイッチとして働く小さなタンパク質だ。活性化されると、他のタンパク質と相互作用して細胞内の特定のプロセスを開始する。Rho GTPアーゼは、エンドサイトーシスやエキソサイトーシスのプロセス中に、細胞が内部の物質を扱う方法に重要な役割を果たしてる。

特にCdc42というRho GTPアーゼは、GPI-APsの細胞への取り込みに重要な要素として指摘されてる。Cdc42の活性化と細胞膜のコレステロールレベルが、特定の刺激にさらされた後にGPI-APsが細胞に取り込まれる方法を調節してるみたい。

多くのGPI-APsは免疫反応の管理に関与してて、その中の一つがCD73だ。これは、細胞外アデノシン（EAD）というメッセンジャーを生産する。EADは、体が損傷や感染にどう反応するかに重要な役割を果たしてる。CD73は肺炎球菌感染と戦うのに必要不可欠で、この酵素がないとマウスはバイ菌に対してより敏感になるんだ。

面白いことに、肺炎球菌感染中に肺に移動する好中球ではCD73の発現が減少することが示唆されてて、これはバイ菌が宿主細胞のCD73レベルを変えてる可能性がある。

#S. pneumoniaeがGPI-APsに与える影響

新たな発見によると、S. pneumoniaeによる感染は肺の上皮細胞のCD73の表現を下げることが分かってる。この減少は肺炎毒素の存在による広範な影響みたいで、細胞膜に穴を開ける能力に依存してるんだ。CD73の表現の低下は、タンパク質が細胞から放出されるからじゃなくて、RhoAとCdc42に依存したプロセスを通じて内部化されることによって起こる。

さらに、GPI-APsの内部化は肺炎毒素に応じて細胞の損傷が減少することに関連してる。これらの発見は、感染によって引き起こされた損傷を修復することが、バイ菌が免疫反応を逃れるのに役立つ可能性があるという考えを支持してる。

#実験的証拠

S. pneumoniaeがGPI-APsに与える影響を調べるために、研究者たちはマウスを使って実験を行った。肺炎球菌でマウスを感染させた後、非感染マウスと比べて肺細胞のCD73表現が大幅に減少することが分かった。でも、別のタンパク質であるCD39の量は変わらなかった。

同様に、人間の肺上皮細胞（H292細胞）も肺炎球菌にさらされたことでCD73表現が用量依存的に減少した。研究者たちは、他のGPI-APsにも影響があるか確認して、感染後にCD55とCD59のレベルも減少し、他のタイプのタンパク質のレベルが増加したことが分かった。

偏極した上皮細胞では、研究者たちは肺炎球菌によるGPI-APsの減少が観察されて、バイ菌が宿主細胞の機能を変える特定のメカニズムがあることが示された。

#GPI-APsの減少におけるPLYの役割

CD73の減少が特定の肺炎球菌株によるものか確認するために、研究者たちは異なる株をテストして、効果が複数の株で一貫してることを確認した。また、熱処理された肺炎球菌はCD73レベルを減少させなかったことが発見されて、生きたバイ菌やその活性成分がこの減少に必要であることが示された。

研究者たちが肺炎毒素をテストしたところ、CD73の減少にはそれが必要であることが分かった。組換え肺炎毒素で処理された細胞はCD73レベルが用量依存的に減少した。さらに、穴を開けない肺炎毒素の変異体はCD73レベルを減少させることができなかったことから、このプロセスにおける穴形成の役割が確認された。

また、細胞死がGPI-APレベルの減少に関与しているかどうかも探る必要があった。彼らは、肺炎球菌が細胞死を誘発する一方で、非アポトーシス細胞でもGPI-APsの減少が観察されたことを発見し、観察された減少が単なる細胞死の結果ではないことを強調してる。

#感染時のGPI-APsの内部化

これらの発見により、研究者たちはS. pneumoniae感染がGPI-APの内部化を引き起こすかどうかを調べた。顕微鏡イメージングを使用して、感染後に、通常細胞表面に均等に広がっているGPI-APsが細胞内で集まることを観察した。

この観察を確認するために、研究者たちは感染中に細胞に関連するGPI-APsの総量が変わらなかったことを発見し、GPI-APsが細胞表面から取り除かれつつも、細胞が利用できる全体のプールには影響を与えていないことを示唆した。

他の毒素を使ったさらなる研究では、それらも同様のGPI-APの内部化を引き起こすことが示され、これは肺炎毒素だけの特異な特徴ではなく、宿主細胞に損傷を与える他の毒素にも適用される可能性がある。

#Rho GTPアーゼの役割

GPI-APの内部化のメカニズムを理解するために、研究者たちはRho GTPアーゼの役割を調べた。特定の阻害剤を使ってRho GTPアーゼをブロックすると、肺炎球菌が表面のGPI-APの表現を減少させる能力を失ったことが示され、RhoAとCdc42がこのプロセスにとって重要であることが示された。

Cdc42とRhoAをノックダウンするためにRNA干渉（RNAi）を使用したさらなる実験では、これらのタンパク質が感染中のGPI-APの内部化に必要不可欠であることが分かった。

面白いことに、研究者たちは肺炎毒素が細胞に添加されたときに、RhoAとCdc42を素早く一時的に活性化できることを発見し、この毒素が細胞内部化のための機構を素早く引き起こすことを示唆してる。

#GPI-APsとPLYの相互作用

肺炎毒素と宿主細胞の相互作用は複雑だ。他の毒素はGPI-APsが穴を開けるのに必要だけど、肺炎毒素は宿主細胞の表面にこれらのタンパク質が存在しなくても穴を開けることができる。

この発見は、肺炎毒素がGPI-APと相互作用しつつも、それらから独立して損傷を引き起こすことができることを示唆してる。

#膜修復メカニズム

この研究は、宿主細胞が肺炎毒素や他の毒素によって引き起こされた損傷からどのように修復し回復するのかという疑問も提起された。宿主細胞が損傷を受けると、修復メカニズムを開始でき、GPI-APの内部化はこのプロセスの一部であるように見える。

疫学的証拠は、効果的な膜修復が感染中の細胞生存にとって重要であることを示唆してる。データは、肺炎球菌感染中にGPI-APレベルが減少した細胞が肺炎毒素によって損傷を受けにくいことを示して、潜在的な修復メカニズムが作動していることを示している。

#結論

要するに、S. pneumoniaeは宿主細胞のGPIアンカー付きタンパク質の表面表現を減少させるために、主に毒素肺炎毒素の作用を通じていくつかの戦略を用いている。このタンパク質の内部化は、宿主Rho GTPアーゼによって調節されていて、細胞損傷のレベルが減少していることに関連している。

S. pneumoniaeと宿主細胞の相互作用を理解することで、バイ菌が宿主環境でどのように繁栄するかの洞察を提供し、この病原体によって引き起こされる感染と戦うための新しい治療ターゲットにつながるかもしれない。この研究は、肺炎毒素の二重の役割を強調していて、感染を促進するだけでなく、バイ菌が免疫反応を回避するのを助ける宿主修復メカニズムを引き起こすかもしれないことを示してる。今後もメカニズムや治療・予防戦略への潜在的な影響を詳しく調査する必要がある。