TMEM106Bの前頭側頭型認知症における役割

前頭側頭葉変性症（FTLD）は、65歳未満の人々における認知症の主要な原因で、認知症のケースの10〜20％を占めている。前頭側頭型認知症（FTD）は、行動の変化や言語の困難など、FTLDに関連した症状の範囲を示す。一部のFTD患者は、筋萎縮性側索硬化症（ALS）やパーキンソニズムのような状態も発展することがある。特に、約三分の一の患者がこの状態の強い家族歴を持っている。FTDの最も一般的な遺伝的原因は、特定の遺伝子の変化に関与しており、プログラニリン（GRN）遺伝子、微小管関連タンパク質タウ（MAPT）遺伝子、C9orf72遺伝子が含まれる。

これらの遺伝子変異に加えて、FTDのリスクを高める他の遺伝的要因もある。たとえば、ある研究では、TMEM106Bという遺伝子がTDP-43病理を持つ特定のFTLD患者群のリスク因子として特定された（FTLD-TDP）。TMEM106B遺伝子の特定のバリアントは、病気を発症するリスクが高いことと関連付けられている。特に、このリスクはGRN変異を持つFTLD-TDP患者でより顕著で、GRN変異の影響は他の遺伝的要因によっても影響を受ける可能性があることを示唆している。さらに研究により、特定のTMEM106B遺伝的変異を持つ個人は、この変異を持たない人と比べてFTDの症状を示す確率がかなり低いことがわかった。また、GRN変異を持つ個人で、老齢期に入っても影響を受けなかったケースもあり、特定の遺伝的変異が有害な変異の影響から保護できることを示唆している。

TMEM106Bは健康的な老化に関しても研究されている。高齢者において、TMEM106B遺伝子の特定のバージョンを持つことは、特定の脳領域での脳容積の減少と認知機能の低下に関連していた。研究でも、TMEM106BはFTDリスクのある個人の脳容積とコネクティビティに影響を与えることが示された。これは高齢者の認知的変化を理解する上での示唆を含む。

この研究では、特定の長期研究に参加しているFTD患者とその家族の大規模グループにおけるTMEM106Bの脳容積や認知機能への影響を調べることを目的とした。TMEM106BがFTDの異なる遺伝的タイプにどのように影響を与えるかを理解することは、遺伝カウンセリングや新しい治療法の開発にとって重要である。

#参加者と方法

この研究の参加者は、FTDに焦点を当てた二つの主要な研究イニシアチブを通じて募集された。これらのプロジェクトは、FTDを調査することを目的とした大型研究を形成するために結合された。これまでの数年間で、アメリカとカナダのさまざまなセンターで参加者が登録されてきた。私たちは、これらの参加者の最新の訪問からのデータを見た。

すべての参加者はインフォームドコンセントを提供し、研究は関連する倫理委員会に承認された。神経変性疾患に関連する特定の遺伝子変異の存在を特定するために遺伝子検査が行われた。これには、FTD、ALSなどの状態に関連する複数の遺伝子を分析することが含まれていた。TMEM106B遺伝子の遺伝的変異を特定するために特定の方法が使用された。

私たちは、約2,000人の参加者からの遺伝データも分析し、研究の質問に最も関連する情報にフィルタリングした。これにより、詳細な分析のために1,798人が残った。参加者は、彼らの遺伝的状態と症状に基づいてグループ分けされた。

#神経画像および認知測定

私たちは脳の画像を調べて、脳の健康を理解するために重要な灰白質容積を評価した。画像は慎重に処理され、高品質のデータのみが分析された。特に、FTDの人々に影響を与えることが知られているいくつかの脳領域を見た。

認知パフォーマンスは、推論、問題解決、計画などのスキルを含む実行機能を評価するために設計された標準化されたテストを使用して測定された。この認知データは1,581人の参加者で利用可能だった。

さらに、血液中のニューロフィラメント軽鎖のレベルも測定され、これは脳の損傷や神経変性を示すことができる。血液サンプルは処理され、これらのレベルを得るために分析された。

#統計分析

データを分析するために、TMEM106Bと脳容積、そして認知機能との関係を探るために統計的方法を用いた。年齢、性別、教育などのさまざまな要因を制御して、結果の正確性を確保した。TMEM106Bの異なる遺伝的変異がこれらの測定値にどのように影響するかを特に見た。

特定の変異を持つ遺伝的グループ間の違いも調べ、TMEM106B遺伝型が脳容積や認知の変化に時間をかけて影響するかどうかを調査するために縦断的分析を行った。

#結果

#遺伝的グループと脳容積

最初に、遺伝的状態-特定の変異の存在と灰白質容積との関係を見た。予想通り、症状がある個人は遺伝的状態に関係なく脳容積が低かった。特に、C9orf72変異を持つ人々は、症状が出る前であっても、変異を持たない人より脳容積が低いことがわかった。

TMEM106B遺伝子を分析した際、全体のコホートではTMEM106Bと全体の脳容積との間に有意な関連は見られなかった。しかし、GRN変異を持つ個人では、TMEM106Bのマイナー対立遺伝子を2コピー持つことで、特に重要な脳領域である視床で、より大きな灰白質容積と関連していた。この関連は、GRN変異を持つ無症候性キャリアに焦点を当てた時でも持続した。

これらの結果は、TMEM106B遺伝子の特定のバージョンを保持することで、GRN変異に関連する症状の発現を遅らせる可能性があることを示唆している。一方で、C9orf72変異を持つキャリアにおいては、TMEM106Bが脳の大きさに影響を与える効果は見られなかった。

#TMEM106Bと認知機能

TMEM106Bと認知スコアとの関係を調べたところ、全体のコホートで有意な関連は見られなかった。しかし、C9orf72変異を持つ人々では、TMEM106Bのマイナー対立遺伝子が認知機能に正の効果を持つことが確認され、特に無症候性の個人において顕著だった。これは、TMEM106Bが病気の初期段階で認知能力を維持する役割を果たす可能性があることを示唆している。

C9orf72変異を持つ無症候性キャリアでは、マイナー対立遺伝子を持つことで、神経変性のレベルに基づくよりも良い認知スコアが関連していることが分析で示された。これは、TMEM106Bが神経変性の変化に対抗して認知機能を保護するのかもしれないという考えを支持する。

#議論

TMEM106Bは、FTLD-TDPにおける遺伝的リスク因子として最初に特定され、その後、病気の進行に対するより広範な影響が認識されてきた。私たちの研究は、TMEM106Bがさまざまな遺伝的サブタイプのFTDにおいて、画像結果や認知測定に変化をもたらす可能性を確認した。特に、症状の発現前にTMEM106Bが成果に影響を与える可能性があることを示した。

全体のコホートでTMEM106Bと脳容積の間に関連が見られなかったにもかかわらず、GRN変異キャリアに見られた保護的関連は、脳の健康に対する遺伝的影響の複雑さを強調している。この結果は、特定の遺伝的リスク因子が有害な変異の影響を修正し、一部の個人でより良い結果につながる可能性があることを示唆している。

C9orf72変異を持つ個人で有意な結果が見られなかったのは、TMEM106Bの効果が特定の遺伝的背景や病気の段階でより顕著であることを示唆しているかもしれない。また、この研究は、TMEM106Bが神経変性の初期段階での認知的レジリエンスにおいて重要な役割を果たす可能性があるという見解を裏付けている。

#限界

この研究は貴重な洞察を提供するが、考慮すべき限界もある。特定の遺伝的変異を持つ参加者、特にGRN変異とTMEM106Bの保護的アレルを2コピー持つ参加者の数は限られていた。この小さなサンプルサイズが結果に影響を与えた可能性がある。さらに、最後の訪問からのデータに依存しており、これは個人によって異なる場合があり、分析の堅牢性に影響を与える可能性がある。

これらの限界にもかかわらず、私たちの発見はFTDや関連する疾患の進行を理解するために遺伝的要因を考慮する重要性を強調している。今後の研究では、TMEM106Bの修正効果をより詳細に探るために、より多くの参加者を募集する必要がある。

#結論

要するに、私たちの研究はFTDにおけるTMEM106Bの修正因子としての役割を強調し、特に異なる遺伝的文脈の中での影響を示している。結果は、特定の遺伝的変異が脳の健康や認知パフォーマンスに影響を与える可能性があることを示しており、神経変性疾患の複雑さを浮き彫りにしている。これらの遺伝的要因のさらなる研究は、FTDや関連症状に影響を与える介入を開発し、結果を改善するために重要である。