抗体治療設計の革新的なアプローチ
抗体開発の新しい方法が感染症や病気の治療を強化してる。
― 1 分で読む
目次
抗体は免疫システムが作るタンパク質で、感染症と戦うのを助けるんだ。がんや免疫関連の病気の治療法を開発するには欠かせない存在だよ。抗体を使った治療法の市場は急速に拡大していて、今後も大きく成長する見込みだね。
現在の抗体治療の状況
今のところ、さまざまな医療条件に対して承認された抗体治療は100以上あるんだ。これらの治療は、がんや他の免疫疾患の治療において注目される成功を収めているよ。これらの治療法から得られる収益は、数年以内に従来の小分子医薬品を超えると予想されているんだ。
抗体開発における技術の役割
最近の抗体治療を作り出して改善するプロセスには、特にコンピュータシミュレーションや機械学習といった先進的な技術が絡んでいるんだ。これらのツールは、抗体が体内でどのように振る舞うかを予測するのに役立つし、ウイルスのどの部分に結合するかや、その結合の強さもわかるんだ。それに、既存のものより効果的な新しい抗体候補を作る手助けもしてくれる。
とはいえ、成功した抗体治療のほとんどは、最適なオプションを見つけるために広範なラボテストが必要なんだ。この伝統的な方法は高コストで時間がかかることが多いんだよ。
抗体デザインの新しいアプローチ
私たちは、効果的な抗体を設計して特定する新しい方法を提案するよ。この方法は、抗体の特性をコンピュータ分析し、機械学習技術を組み合わせて、高性能な抗体を作るための効率的なテストを行うんだ。このアプローチを使って、COVID-19を引き起こすSARS-CoV-2ウイルスのさまざまな形に効果的に結合できる抗体の設計に注力したよ。
抗体設計の出発点を特定する
プロセスを開始するために、SARS-CoV-2ウイルスと効果的に相互作用することが知られている抗体のセレクションから始めたんだ。具体的には、ウイルスの重要な部分、受容体結合ドメイン(RBD)をターゲットにした抗体に焦点を当てたよ。研究によれば、特定の抗体はウイルスが変異しても効果を維持できることが示されているんだ。
この領域をターゲットにした192の抗体のグループを調べて、異なるウイルス株に対する効果を確認したんだ。私たちのテストでは、いくつかの抗体が元のウイルス株に対して良いパフォーマンスを示したけど、新しい変異株に対しては多くが苦戦したよ。 promisingな抗体をデザインプロセスの出発点として選んだんだ。
新しい抗体候補を生成する
選んだ出発抗体を使って、多様な新しい抗体のライブラリを作成したよ。どのデザインがウイルスに効果的に結合する可能性が高いかを評価するために計算を行ったんだ。11,000以上の候補の中から、148の候補に絞り込んで、さらなるラボテストのために選んだよ。
その中で、67の候補は既存の抗体に基づいていて、残りは新しくデザインしたものなんだ。残念ながら、既存の抗体由来の候補は新しい変異株に対しては効果がなかったけど、元のウイルス株には強い結合を示したものもあったよ。
結合強度と安定性の評価
次に、選んだ候補の特性をさらに深く調べたんだ。これは、ウイルスにどれだけよく結合するかや、どれくらい安定しているかを測定することが重要で、治療法としての潜在的な効果を評価するのに重要なんだ。私たちのテストでは、新しくデザインした抗体の多くが元の株には強い結合を維持しつつ、出発抗体とは異なるため、変異に対処できるかもしれないことを示唆していたよ。
既存抗体の特性改善
抗体のパフォーマンスをさらに向上させるために、安定性の問題や凝集傾向がある既存の抗体に焦点を当てたんだ。コンピュータプログラムを使って、これらの抗体の新しいバージョンを生成しつつ、その効果を保つことを目指したよ。このプロセスにより、元の抗体の安定性を向上させる成功したデザインがたくさん生まれたんだ。
エスケープ変異への対処
既存の抗体の特性を改善するだけでなく、抗体の効果を低下させるウイルス変異の課題にも取り組んだよ。これらの変異により効果を失った抗体の結合能力を回復することに焦点を当てたデザインを作成したんだ。このために、抗体とウイルスの相互作用を予測するための専門的なコンピュータモデルを使ったよ。
結果は期待以上で、多くの再設計した抗体が元のウイルス株に強い結合を維持しつつ、新しい変異株に対しても改善された活性を示したんだ。
結論:抗体開発の新しい道
私たちの革新的なアプローチは、コンピュータモデリング、機械学習、ラボテストを組み合わせて、自然な抗体源から効果的な治療法を作り出すんだ。既存の抗体を出発点として、先進技術を通じて改良することで、有望な特性を持つ新しい候補を迅速に特定できるんだ。
この方法は、治療抗体の開発を加速させるだけでなく、臨床現場での成功の可能性も高めて、特にCOVID-19のような感染症に対する効果的な治療法への新たな希望を提供するよ。
抗体研究の今後の方向性
今後は、ベイズ最適化のような新しい技術を取り入れて、デザインプロセスをさらなるサイクルで洗練させることで、さらなる発展の可能性があるよ。抗体がターゲットとどのように相互作用するかを予測する技術の進展を探ることで、新しい治療法の開発がさらに早く進むかもしれない。
この革新的な抗体デザインのパイプラインを通じて、現在や未来の健康課題に対処できる新しい治療法を生み出す道を切り開いて、SARS-CoV-2のような進化するウイルスに対する強力な対応を確保するんだ。
タイトル: Computational design of developable therapeutic antibodies: efficient traversal of binder landscapes and rescue of escape mutations
概要: Developing therapeutic antibodies is a challenging endeavour, often requiring large-scale screening to produce initial binders, that still often require optimisation for developability. We present a computational pipeline for the discovery and design of therapeutic antibody candidates, which incorporates physics- and AI-based methods for the generation, assessment, and validation of developable candidate antibodies against diverse epitopes, via efficient few-shot experimental screens. We demonstrate that these orthogonal methods can lead to promising designs. We evaluated our approach by experimentally testing a small number of candidates against multiple SARS-CoV-2 variants in three different tasks: (i) traversing sequence landscapes of binders, we identify highly sequence dissimilar antibodies that retain binding to the Wuhan strain, (ii) rescuing binding from escape mutations, we show up to 54% of designs gain binding affinity to a new subvariant and (iii) improving developability characteristics of antibodies while retaining binding properties. These results together demonstrate an end-to-end antibody design pipeline with applicability across a wide range of antibody design tasks. We experimentally characterised binding against different antigen targets, developability profiles, and cryo-EM structures of designed antibodies. Our work demonstrates how combined AI and physics computational methods improve productivity and viability of antibody designs.
著者: Charlotte M. Deane, F. A. Dreyer, C. Schneider, A. Kovaltsuk, D. Cutting, M. J. Byrne, D. A. Nissley, N. Wahome, H. Kenlay, C. Marks, D. Errington, R. J. Gildea, D. Damerell, P. Tizei, W. Bunjobpol, J. F. Darby, I. Drulyte, D. L. Hurdiss, S. Surade, D. E. V. Pires
最終更新: 2024-10-04 00:00:00
言語: English
ソースURL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.03.616038
ソースPDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.03.616038.full.pdf
ライセンス: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
変更点: この要約はAIの助けを借りて作成されており、不正確な場合があります。正確な情報については、ここにリンクされている元のソース文書を参照してください。
オープンアクセスの相互運用性を利用させていただいた biorxiv に感謝します。