高悪性度漿液性卵巣癌における免疫相互作用

高分化漿液性卵巣癌（HGSOC）は、通常進行した段階で現れる癌の一種で、しばしば他の部位にも転移します。この病気の重要な側面の一つは、癌が免疫システムとどのように相互作用するかです。これらの相互作用は非常に多様で、患者にとって異なる結果をもたらすことがあります。元の腫瘍から転移部位に至るまで、これらの関係がどのように進化するかを理解することは、治療戦略を改善するために不可欠です。

#腫瘍浸潤リンパ球の重要性

腫瘍浸潤リンパ球（TILs）は、HGSOCのような癌に対する免疫応答の重要な部分です。TILsは、免疫システムが癌と戦っている程度を示す指標となり、予後の重要なマーカーです。T細胞が腫瘍に浸潤すると、病気を戦う手助けをすることもあれば、逆に癌の成長を助けてしまうこともあります。

TILsをより効果的に研究するために、研究者たちは免疫組織化学（IHC）という方法を用います。この方法では、特にT細胞が腫瘍内のどこに位置しているかを視覚化できます。研究者たちは、TILsが見られる場所に基づいて腫瘍を3つの主要なタイプに分類します：

1. 浸潤型表現型：TILsが癌細胞内に存在する。
2. 免疫排除型表現型：TILsが主に周囲の組織に位置し、腫瘍自体には存在しない。
3. 砂漠免疫型表現型：TILsが非常に少ないか、全く存在しない。

これらの免疫プロファイルを理解することで、研究者たちはHGSOCにおける免疫システムの働きを把握できます。しかし、ほとんどの研究は、同じ患者の異なる腫瘍部位のTILsの変化を調べるのではなく、個別の腫瘍部位を対象にしてきました。

#転移進行の研究の課題

HGSOCにおける免疫応答の変化を時間とともに研究するのは難しいです。多くの患者が異なる部位に腫瘍を持っているため、病気の進行を追うのが難しいです。研究者たちは、データを整理して相対的な進行を示す「擬似時間分析」という手法を開発しました。

この研究では、HGSOCの患者からの腫瘍サンプルを調べ、病気のさまざまな段階でTILsが癌細胞とどのように相互作用するかをより良く理解しました。23人の患者からのサンプルを用いて、80の腫瘍標本を詳しく分析し、TILsの分布と腫瘍との相互作用が時間とともにどのように変化するかを見ました。

#プロテオミクスプロファイリングからの結果

研究者たちは腫瘍サンプル内の多くのタンパク質を特定し、癌が原発部位から広がる際に発生する変化を地図化しました。彼らは、転移の状況と腫瘍の具体的な部位が、個々の患者よりもタンパク質発現の変動においてより影響力があることを発見しました。

擬似時間分析を使用して、癌が進行するにつれて腫瘍とTILsの関係が大きく変化し、そのパターンが予想される臨床観察と一致することを示しました。たとえば、原発腫瘍は転移部位とは異なる免疫プロファイルを示しました。

#転移における制御性T細胞の役割

この研究での重要な発見は、癌の進行における制御性T細胞（Tregs）の役割です。Tregsは免疫応答を抑制することができるタイプの免疫細胞で、癌が制御されずに成長するのを許す可能性があります。腫瘍が転移段階に進むにつれて、腫瘍部位におけるTregsの存在が増加しました。これは特に、Tregsと他のT細胞タイプ（CD4+ T細胞やガンマデルタT（γδ）T細胞）との関係において明らかでした。

興味深いことに、この研究は、Tregsと他のT細胞タイプが癌の早期と後期の段階で腫瘍環境とどのように相互作用するかにおいて大きな違いがあることを明らかにしました。初期段階では、Tregsは抗原提示に依存して蓄積し、転移段階では、彼らのリクルートは血管発生に関連するシグナル伝達経路によりさらに依存していました。

#T細胞の分布の調査

研究者たちは、TILs、特にCD4+およびCD8+ T細胞が腫瘍内で異なる空間分布を示すことを発見しました。CD4+ T細胞は、特に転移組織において、腫瘍細胞から排除される傾向がありました。研究では、これらの細胞が腫瘍の異なる領域内でどのように分布しているかを調べ、腫瘍とその周囲のエリアでのTILの密度との強い関係を見つけました。

極座標アプローチを用いて、TILの全体的な密度と腫瘍に対する分布を計算しました。CD8+ T細胞の全体的な存在は腫瘍の進行と相関している一方で、CD4+ T細胞の腫瘍細胞からの排除は、病気の進行により強く関連していることがわかりました。

#腫瘍内異種性とその影響

HGSOCの治療における課題の一つは、TILsの腫瘍内異種性で、同じ腫瘍内でも免疫応答が非常に異なる可能性があることです。研究者たちは、腫瘍の異なる領域を詳細に分析することでこれを調べました。ある領域はTILsでいっぱいである一方、他の領域はほとんど存在しないことがわかりました。

シャノン多様性指数を使用して、腫瘍内の免疫プロファイルの変動性を測定しました。CD8+ T細胞はCD4+ T細胞と比較して多様性が低いことが観察され、CD8+ T細胞の間でより均一な応答を示しました。これは、CD8+ T細胞が疲弊しているか、腫瘍に対して正しく機能していないことを示唆しています。

#免疫抑制とT細胞のクローン増殖

研究者たちは、特定のタンパク質の存在が免疫応答にどのように影響するかを調べました。TILsが存在する腫瘍では、ケラチンタンパク質がより豊富であることがわかりました。また、これらのケラチンタンパク質の発現は、他のT細胞の活動を抑制する可能性のあるTregsの存在と関連していることも確認されました。

浸潤型の腫瘍では、T細胞の浸潤を支持するような感じでケラチンタンパク質の存在が高く、同時にそれらのクローン増殖は制限されているようでした。つまり、TILsは腫瘍に入ることができるものの、効果的に成長し増殖する能力は制限されているメカニズムが存在します。

さらに、免疫応答経路に関連するタンパク質が浸潤型の腫瘍で豊富であり、免疫抑制に関連する経路が非浸潤型の腫瘍で優勢であることもわかりました。

#HGSOCにおける免疫回避メカニズムに関する結論

この研究は、HGSOCが局所的な病気からより広がった転移の形態に進行することを可能にするいくつかの重要な免疫回避メカニズムを明らかにしました。Tregsは、特にその他のT細胞タイプを抑制する役割を果たし、病気の進行全体にわたって重要です。

研究は、初期段階の腫瘍がTregsをリクルートするために癌抗原を提示することに大きく依存しているのに対し、後期段階の腫瘍は同じ結果を達成するために異なるシグナル伝達経路を利用していることを指摘しました。この変化は、癌細胞が進化し広がるにつれて、特定の免疫認識機能を失うことによる可能性があります。

SNX8のような重要なタンパク質はTregsをリクルートする役割を果たすことが識別され、免疫チェックポイント療法がこの免疫抑制を逆転させるのではなく、逆に強化する可能性があることを示唆しています。この発見は、HGSOC患者の治療結果を改善するためにTregsを特異的に標的とする新しいアプローチの必要性を示しています。

総じて、この研究はHGSOCと免疫システムとの複雑な相互作用を強調し、患者が直面するこの難しい病気に対するより効果的な治療法を開発するために、これらの相互作用をより深く理解する重要性を示しています。