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# 生物学# 微生物学

肺炎球菌の理解:抵抗性と新しい解決策

肺炎球菌、抗生物質耐性、新しい治療戦略についての見方。

Bevika Sewgoolam, Kin Ki Jim, Vincent de Bakker, Florian P. Bock, Paddy Gibson, Jan-Willem Veening

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肺炎球菌の耐性とその解決策肺炎球菌の耐性とその解決策と。抗生物質耐性と潜在的な治療戦略を調べるこ
目次

肺炎球菌、よく「ニューモコック」と呼ばれるこのバイ菌は、人間にいろんな感染症を引き起こすことがあるんだ。普段は鼻や喉の中で無害に暮らしてるけど、特に小さい子供やお年寄り、免疫力が弱い人には悪さをすることがある。耳の感染症や副鼻腔炎みたいな厄介なものを引き起こすこともあるし、肺炎や髄膜炎、血液感染みたいな深刻な問題にもつながる。残念なことに、この小さな虫は毎年世界中で約50万人の死に関わってる。

ワクチンと抗生物質の役割

肺炎球菌から守ってくれるワクチンがあって、これのおかげで重い感染症が減ってるんだ。でも、病気になったときは、医者は抗生物質を頼りにすることが多い。一般的な肺炎にはアモキシシリンやドキシサイクリンがよく使われる。他に健康上の問題がある人には、いくつかの抗生物質を組み合わせて処方することもある。

でも、問題は抗生物質を使いすぎることで、効果がなくなってしまった肺炎球菌の株も出てきてるんだ。昔は簡単に効いてた薬に対して耐性を持つようになった。それで、最近ではフルオロキノロン系の抗生物質に頼る医者も増えてる。

フルオロキノロンの働き

フルオロキノロンはバイ菌のDNAに干渉して反撃する。DNAの処理に必須な特定のタンパク質をターゲットにして、バイ菌のDNAに損傷を与えることで、その命を奪うことができる。でも、他の抗生物質同様に、フルオロキノロンに対しても耐性を持つ株が出てき始めてる。

耐性はバイ菌のDNAのランダムな変異によって起こることがあって、最初はちょっとだけフルオロキノロンに対して優位になるけど、時間が経つとかなり耐性が強くなることもある。それに、こういうバイ菌同士で耐性の特徴を共有することもあって、問題をさらに悪化させる。幸い、フルオロキノロン耐性の割合は世界的にはまだ低いけど、一部の地域では増加している。

新しい解決策の必要性

2024年、世界保健機関が警鐘を鳴らして、肺炎球菌が深刻な懸念事項だと言ったのは、特にマクロライド系抗生物質に対する耐性が増えてきてるから。新しい抗生物質の開発は遅れていて、その一因は資金不足だ。だから、科学者たちはフルオロキノロンみたいな既存の抗生物質をもう一度効果的にするための賢い方法を探している。

その一つの方法は、バイ菌がフルオロキノロンに対してどう反応するかを調べること。研究では、抗生物質が攻撃を仕掛けると、バイ菌を直接殺すだけじゃなく、細胞内の他の重要な機能にも影響を与え、それがさらなるストレス反応につながることが分かってる。そういう反応を研究することで、抗生物質がうまく機能する方法を見つけたいと考えているんだ。

研究調査の概要

最近の研究で、研究者たちはCRISPR干渉シーケンシング(CRISPRi-seq)という方法を使って、肺炎球菌が異なるフルオロキノロンにどう反応するかを調べたんだ。このアプローチで、抗生物質にさらされたときに生存に必須な遺伝子を分析できた。特定の遺伝子がフルオロキノロンの標的にはなっていないのに、バイ菌が薬に対抗するのに関わってることが分かった。

面白いことに、DNA修復に関わる特定の遺伝子を削除すると、バイ菌がフルオロキノロンに対してより敏感になり、他の遺伝子、例えばefpを削除すると感受性が低下した。これから、抗生物質とバイ菌のさまざまな遺伝子との間に複雑な相互作用があることが示唆された。

LiaFSRシステムの理解

驚くべき発見の一つは、LiaFSRシステムという遺伝子のグループが、細胞膜の破壊によるストレスに対してバイ菌が反応するのを助けていることだった。普通、このシステムは抗生物質みたいな脅威を感知して反応するのを助けてる。研究者たちがこのシステムの重要な部分(LiaS)の遺伝子を削除すると、バイ菌がフルオロキノロンに対して敏感になった。これは、LiaSが他の部分を必要なときまでinactiveに保つスイッチみたいに働いてることを示唆してる。

バイ菌が抗生物質の脅威にさらされているとき、LiaS遺伝子はその役割を果たせず、感受性が増してフルオロキノロンがうまく効くようになったんだ。

新たな治療の組み合わせ

これらの発見を基に、研究者たちはフルオロキノロンを他の薬と組み合わせて試すことを始めた。バイ菌膜をターゲットにするバシトラシンをフルオロキノロンと組み合わせることで、抗生物質に対して耐性のある株を効果的に駆逐できることが分かった。この組み合わせは、実験室でのテストでも、ゼブラフィッシュみたいな生きた被験体でも効果を発揮した。バシトラシンを使ってレボフロキサシンの効果を高めることで、研究者たちは治療結果を改善することができた。

結論

肺炎球菌が進化を続けて、一般的な抗生物質に対して耐性を持つようになる中で、解決策を探ることは重要なままだ。最近の研究から得られた洞察は、これらの課題を克服するのに役立つ新しい治療戦略への道を開いている。抗生物質耐性やバイ菌の生存の背後にあるメカニズムを理解することで、研究者たちは肺炎球菌と戦うためのより効果的な治療法を開発する道を切り開いている。

だから、魔法の弾丸はまだ見つかってないけど、科学者たちがこういう頑強な微生物の謎を解明し続けている中で希望がある。

最後の考え

抗生物質耐性は軽視できない問題だけど、研究者たちの創造性と決意があれば、トンネルの先に光があることを示してる。結局、スーパーバイ菌との戦いでは、あらゆる知識が私たちの武器になるんだ。そして、もしかしたら、少しの運とたくさんの努力で、これらの巧妙なバイ菌を一度は打ち負かす方法を見つけられるかもしれない!

オリジナルソース

タイトル: Genome-wide antibiotic-CRISPRi profiling identifies LiaR activation as a strategy to resensitize fluoroquinolone-resistant Streptococcus pneumoniae

概要: Streptococcus pneumoniae is a human pathogen that has become increasingly resistant to the synthetic fluoroquinolone antibiotics that target bacterial topoisomerases. To identify pathways that are essential under fluoroquinolone stress and thus might represent novel targets to revitalize the use of this class of antibiotics, we performed genome-wide CRISPRi-seq screens to determine antibiotic-gene essentiality signatures. As expected, genes involved in DNA recombination and repair become more important under fluoroquinolone-induced DNA damage, such as recA, recJ, recF, recO, rexAB and ruvAB. Surprisingly, we also found that specific downregulation of the gene encoding the histidine kinase liaS caused fluoroquinolone hypersensitivity. LiaS is part of the LiaFSR (VraTSR) three-component regulatory system involved in cell envelope homeostasis. We show that LiaS keeps the response regulator LiaR inactive, and that deletion of liaS causes hyperphosphorylation of LiaR and subsequent upregulation of the LiaR regulon. RNA-seq was used to refine the LiaR regulon, highlighting the role of the heat-shock response and the pleiotropic regulator SpxA2 in fluoroquinolone sensitivity. Activating the LiaR-regulon by the cell envelope-targeting antibiotic bacitracin synergized with ciprofloxacin and levofloxacin. This synergistic antibiotic combination restored sensitivity in fluoroquinolone-resistant strains in vitro. Importantly, bacitracin/levofloxacin combination therapy was also effective in vivo and improved the treatment of fluoroquinolone-resistant S. pneumoniae infection in a zebrafish meningitis model. Together, the approaches and findings presented here provides a starting point for identification and validation of potent combination therapies that could be used in the clinic to treat antibiotic-resistant pneumococcal infections.

著者: Bevika Sewgoolam, Kin Ki Jim, Vincent de Bakker, Florian P. Bock, Paddy Gibson, Jan-Willem Veening

最終更新: 2024-10-30 00:00:00

言語: English

ソースURL: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.30.621020

ソースPDF: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.10.30.621020.full.pdf

ライセンス: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/

変更点: この要約はAIの助けを借りて作成されており、不正確な場合があります。正確な情報については、ここにリンクされている元のソース文書を参照してください。

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