アルツハイマー病と薬に関する新しい知見
研究はアルツハイマー病におけるタンパク質の役割と薬のリスクを強調している。
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目次
アルツハイマー病(AD)は、記憶喪失や思考・推論の困難を引き起こす深刻な脳疾患だよ。これは最も一般的なタイプの認知症で、全世界で約5000万人に影響を及ぼしているんだ。人口が高齢化するにつれて、2050年までに認知症の人の数は1億5000万人に達すると予想されているよ。研究者たちは何年もADを研究しているけど、原因はまだ完全には理解されていなくて、病気を予防したり効果的に管理するための治療法はほんとに少ないんだ。
アルツハイマー病におけるタンパク質の役割
体内のタンパク質は多くの機能に必要不可欠で、これを研究することでアルツハイマー病などの病気についてもっと学べるかもしれないよ。タンパク質の挙動を理解することで、ADを治療したり予防する新しい方法を見つけられるかもしれない。研究者たちは、ADと関連する可能性のあるタンパク質を調べるために「メンデル無作為化(MR)」という方法を使っているんだ。この方法は、特定のタンパク質の変化がADを発症するリスクに影響を与えるかどうかを調べる手助けをするよ。
これまでの研究では、多くのタンパク質がADに関連する薬の開発のターゲットとして特定されているけど、ほとんどの発見は遺伝的ツールに基づいているから、実際の薬の使用データを含んでいなかったんだ。このギャップがあると、これらの結果を完全に信頼するのが難しくなるんだ。
研究デザインの理解
この研究では、ADを調査して、タンパク質を見ながら新たな治療法や予防法を見つけたいと思ったんだ。まず、MRを使ってADに関連する可能性のあるタンパク質を広範に分析した後、UKバイオバンクという大きなデータセットから実際の薬の使用に関するデータを確認して、発見を検証・拡張したよ。
実際のデータと科学的研究の結果を組み合わせることで、研究室の調査を医療の実践に結びつけられることを期待してるんだ。これがADの理解を深め、より効果的な治療法や病気を予防する方法につながるかもしれない。
研究対象の概要
UKバイオバンクは、50万人以上の参加者を含む長期的な研究だよ。これらの人々は自分の健康、ライフスタイル、病歴について詳しい情報を提供したんだ。この研究では、治療の一環としてアンジオテンシン変換酵素阻害薬(ACEI)やアンジオテンシン受容体ブロッカー(ARB)を処方された人々を特に調べたよ。
アルツハイマー病におけるタンパク質の影響の特定
以前の研究から得たデータを使って、ADに関与する可能性のある数千のタンパク質を特定したんだ。強い遺伝的関連性を持つタンパク質に焦点を当てて、その血中濃度がADリスクと関連しているかを分析したよ。これらのタンパク質を遺伝的影響に基づいていくつかのグループに分類したんだ。
結果として、アンジオテンシン変換酵素(ACE)、グラニュリン(GRN)、マイエロイド細胞2で発現するトリガー受容体(TREM2)など、いくつかのタンパク質がADのリスクと関連していることがわかったよ。これらのタンパク質のいくつかはリスクを低下させることがわかった一方、他のものはリスクを増加させるようだったんだ。
結果の共局在化と検証
結果をより信頼性のあるものにするために、特定のタンパク質が自分のレベルとADのリスクに同様の影響を与えるかどうかを確認できる「共局在化」という技術を使ったんだ。追加のデータを使って結果を検証することで、結論を強化したよ。
例えば、ACEのレベルとADリスクの間に強い関連性が見つかって、ACEのレベルが高いことが病気からの保護になるかもしれないことが示唆されたんだ。また、いくつかのタンパク質がADに関連するプロセス、例えば炎症や細胞の健康に関与している証拠も見つかったよ。
薬使用に関する観察研究
ACEとADの関係をさらに調べるために、ACE阻害薬を定期的に使用している人々とARBを使用している人々のデータを見たんだ。この薬を使用することがADの発症リスクにどのように関連しているかを知りたかったんだ。
結果は、ACE阻害薬を使用している人々がARBを使用している人々と比べてADのリスクが高いことを示したよ。この発見は、認知症のリスクがある患者にACE阻害薬を使うことについて重要な疑問を投げかけるよ。
医療への影響
この研究の結果は、医療の実践に大きな影響を持つ可能性があるよ。ACE阻害薬は血圧管理のためによく処方されているけど、ADのリスクが高まるとリンクしているなら、特に高齢者や認知症の他のリスク因子を持つ人に対する使用を再考する必要があるかもしれない。
逆に、ACEを阻害しないARBはADのリスク増加が見られなかったから、認知機能の低下が懸念される患者にとってはより安全な選択肢かもしれないね。これが特定の個人に対する処方習慣のシフトにつながるかもしれない。
さらなる研究の必要性
私たちの結果は期待できるけど、同時にこの分野でのさらなる研究の必要性も強調しているよ。今後の研究では、これらの薬がADのリスクに与える長期的な影響を評価するために臨床試験を通じて結果を確認するべきなんだ。また、患者の健康状態や遺伝的背景、他に服用している薬など、関係に影響を与えるかもしれない他の要因を考慮することも重要だよ。
結論
要するに、私たちの研究は、アルツハイマー病を理解する上でタンパク質が重要であり、一般的に使用される薬剤がADリスクに与える潜在的な影響を強調しているよ。遺伝的研究の結果と実際の健康データを組み合わせることで、研究室の調査と臨床の実践のギャップを埋めようとしているんだ。この多面的なアプローチがアルツハイマー病の予防と治療に向けた新しい戦略を開く道になるかもしれなくて、最終的には世界中の何百万人の人々に利益をもたらすことができるんだ。
主なポイント
- アルツハイマー病は何百万もの人々に影響を与える大きな健康問題で、今後増加する見込みだよ。
- タンパク質はADを理解し、治療する上で重要な役割を果たしているんだ。
- 私たちの研究は、ACE阻害薬がADリスクを増加させる可能性がある一方、ARBには同じ関連性がないことを示唆しているよ。
- さらなる研究は、これらの発見を確認し、認知症リスクがある人々のための臨床実践を導くのに不可欠だよ。
- 研究室の調査と実際のデータを結びつけることは、アルツハイマー病に対する効果的な予防・治療戦略を開発するために重要なんだ。
タイトル: Angiotensin-converting enzyme inhibition and Alzheimer's disease: Findings from proteome-wide Mendelian randomization and a large prospective cohort study
概要: BackgroundWe aimed to provide clinically translatable insights for drug discovery, repurposing, and vigilance for preventing Alzheimers disease (AD) by integrating genetic and "real-world" drug use data. MethodsProteome-wide Mendelian randomization (MR) analysis was conducted to identify plasma proteins causally related to AD risk using the largest summary-level data to date, followed by colocalization and multi-omic validation analyses (on the gene expression, alternative splicing, and DNA methylation levels in blood and brain, respectively) to prioritize potential druggable targets. We also replicated our MR findings using additional genetic data and, where appropriate, performed multivariable MR for the prioritized findings. Conventional observational analysis using the data from UK Biobank, a large prospective cohort, was performed to provide further clinical implications for our genetic findings. ResultsMR analysis identified 15 plasma proteins with putative causal effects on AD risk. Of them, inhibition of angiotensin-converting enzyme (ACE) was found to increase the risk of AD (OR 1.10, 95% CI 1.08-1.14), which was likely independent of blood pressure as suggested by multivariable MR. Observational analysis in UK Biobank showed a higher incidence (HR 1.24, 95% CI 1.01-1.52) of AD among regular users of ACE inhibitors (ACEI), compared with the counterpart angiotensin receptor blocker users. ConclusionsIn addition to expanding the understanding of druggable targets for AD prevention, our findings highlighted the potential risk of AD associated with the use of ACEIs, a widely prescribed antihypertensive medication, suggesting the need for caution in clinical practice and further research on the effect of antihypertensives on neurodegenerative diseases.
著者: Yao Lu, P. Huang, H. Tang, Z. Feng, E. Stergiakouli, T. R. Gaunt, J. Zheng
最終更新: 2024-09-24 00:00:00
言語: English
ソースURL: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.09.09.24313366
ソースPDF: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.09.09.24313366.full.pdf
ライセンス: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
変更点: この要約はAIの助けを借りて作成されており、不正確な場合があります。正確な情報については、ここにリンクされている元のソース文書を参照してください。
オープンアクセスの相互運用性を利用させていただいた medrxiv に感謝します。
参照リンク
- https://www.eqtlgen.org/
- https://gtexportal.org/
- https://mqtldb.godmc.org.uk/
- https://gwas.mrcieu.ac.uk/
- https://www.ensembl.org/
- https://github.com/jwr-git/pwcoco
- https://yanglab.westlake.edu.cn/software/smr/#Download
- https://doi.org/10.1038/s41588-020-0682-6
- https://doi.org/10.1038/s41588-022-01024-z
- https://doi.org/10.1038/s41588-020-00776-w
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