# 健康科学 # 遺伝学・ゲノム医学

RASopathiesと癌リスクに関する新しい知見

研究がRAS障害と予期せぬ健康問題の遺伝的関連を明らかにした。

Douglas R Stewart, J. Kim, G. Ney, M. N. Frone, J. S. Haley, U. L. Mirshahi, E. Astiazaran-Symonds, M. Shandrina, G. Urban, H. S. Rao, R. Stahl, A. Golden, M. E. Yohe, A. M. Gross, Y. Ding, D. J. Carey, B. D. Gelb

2025-06-04T08:31:00+00:00 ― 1 分で読む

RAS病に関する研究結果
研究対象と方法
胚系変異に関する発見
RAS病の成人におけるがんリスク
意義と今後の方向性
結論
オリジナルソース

RAS病は、RAS/MAPK経路に関連する特定の遺伝子の変化によって引き起こされる、珍しい遺伝性疾患のグループだよ。この変化が経路の活動を増加させることで、細胞の成長、分裂、死に影響を与えることがあるんだ。だから、RAS病を持つ人は、いろんな身体的・発達的特徴を示すことがある。

RAS病に共通する特徴は以下の通り：

発達の遅れ
独特な顔の特徴
皮膚の状態
心臓の問題
背が低い

これらの疾患は珍しいし、症状も人によって違うから、どのくらいの頻度で起こるか知るのは難しいんだ。だから、新しい症例を見つけるのは大変。これらの疾患を特定するための一つの方法は、大きなグループの人々から遺伝情報を調べること。これによって、軽い症状や新しい症状を持つ人を見つけるのに役立つんだ。

電子健康記録からのデータも、背が低いとか共通する特徴を特定する手助けになる。これによって、すでにRAS病が診断されている人だけに焦点を当てることから来るバイアスを避けられる。

RAS病に関する研究結果

最近の研究では、大きな健康データベースからのデータを使って、いくつかの遺伝子における遺伝的変化を調べたんだ。80,000人以上の人々を2つの主要なバイオバンクで調べたんだけど、驚くことに、調べた中で実際にRAS病の診断を受けていたのはほんの少しだけだったんだ。それでも多くの人がこれらの疾患に関連する遺伝的変化を持っていた。

研究では、RAS病のいくつかの共通する特徴が予想よりも頻繁ではなかったことがわかった。ただし、甲状腺の問題や自己免疫疾患など、他の健康問題は一般の人々よりも多く見られた。これによって、遺伝データを使うことで、これらの疾患がどのくらいの頻度で現れるかを明確にし、予想外の健康問題を明らかにできることが示された。

さらに、RAS/MAPK経路の遺伝子における変化は、さまざまながんでも一般的だ。コステロ症候群のような特定のRAS病には、特に若い人においてがんリスクが高まることが知られている。他のRAS病、たとえば心顔皮膚症候群やレギウス症候群は、がんリスクが不確かだ。

この研究では、遺伝データを大集団から調べる「ゲノムファースト」アプローチが使われた。病原性遺伝子変異がどのくらいの頻度で現れるか、そしてそれが成人のRAS病の人のがんリスクや生存にどのように関連するかを理解することが目指された。

研究対象と方法

この研究では、3つの主要な情報源からのデータを分析したんだ：

UKバイオバンク：40歳から69歳の参加者を含む大規模な研究で、約50万人の人々からの豊富な健康情報と遺伝情報がある。
DiscovEHR：健康記録にリンクされた遺伝データを共有することに同意した参加者のグループで、17万人以上の人からなる。
BioMeバイオバンク：ニューヨーク市からの多様な55,000人以上の参加者が電子健康記録とリンクされているバイオバンク。

研究者たちは、RAS病に関連する特定の遺伝子に焦点を当て、知られている症候群にクラスタリングしたんだ。不正確な遺伝データをフィルタリングして、厳しい基準を満たさない変異を除外し、高品質な結果を保証した。

胚系変異に関する発見

この研究では、RAS病の臨床診断がない人々の中で特定の遺伝的変化がどのくらいの頻度で起こるかを調べたんだ。さまざまな症候群に関連する変異の有病率が定量化された。

ノーザン症候群に関連する遺伝子の変異が最も一般的であることがわかった。他の症候群もさまざまな発生率を示した。特に、コステロ症候群に関連するHRAS変異の症例は調査されたグループには見つからなかった。

診断されたRAS病の人が少数だったにもかかわらず、研究者たちはノーザン症候群の遺伝子を持つ人の身長スコアが対照群に比べて低いことを観察した。これは、公式な診断がなくても、その障害の特徴を持っている可能性があることを示唆している。

RAS病の成人におけるがんリスク

この研究では、病原性変異を持つ成人のがん率を評価した。分析したグループでは、ノーザン症候群の遺伝子を持つ人のがんリスクは対照群と比べて有意な増加は見られなかった。ただし、SPRED1遺伝子の変異を持つ人では、特に高齢者の中でがんの発生率が高かった。

観察されたがんには、皮膚がん、乳がん、消化器系のがんなどが含まれていた。この発見は、これらの遺伝的変化を持つ人ががんリスクがある可能性があることを強調していて、医療提供者は彼らを注意深くモニタリングするべきだよ。

研究者たちは、RAS病の人々の生存率も評価した。ほとんどの人において生存率に有意な差はなかったが、特定の変異を持つ人は対照群に比べて寿命が短くなることが示された。

意義と今後の方向性

この研究は、RAS病の遺伝的リスク要因を持つ多くの人々が、症候群の特徴を持っているにもかかわらず診断されていない可能性があることを示唆している。これらの発見は、これらの人々を特定して適切な医療ケアを受けさせるために遺伝子検査の重要性を強調している。

これらの発見を確認するためには、より大規模で多様な研究が必要だ。RAS病と関連するがんリスクの全体的な影響を理解することで、より良い健康管理戦略やスクリーニングの実践を導く助けになる。

結論

結局、RAS病は、オーバーラップする特徴や健康問題のリスクが異なる多様な遺伝的疾患のグループなんだ。遺伝子研究は、これらの状態の認識と理解を強化する可能性を秘めている。RAS病とがんの関連性は、これらの遺伝的変異を持つ人々が年を重ねるにつれて定期的な医療監視が重要であることを強調している。今後の研究と遺伝子検査の進歩により、これらの疾患に影響を受ける人々の診断や治療戦略が改善されることを期待しているよ。

オリジナルソース

タイトル: Genomic ascertainment to quantify prevalence and cancer risk in adults with pathogenic and likely pathogenic germline variants in RASopathy genes

概要: PurposeGenomic ascertainment of electronic health record-linked exome data in two large biobanks was used to quantify germline pathogenic/likely pathogenic (P/LP) variant prevalence, cancer prevalence, and survival in adults with non-NF1 RAS/mitogen-activated protein kinase genes (RASopathies). Patients and MethodsGermline RASopathy variants were examined from adult participants in UK Biobank (UKBB; n=469,802), Geisinger MyCode (n=167,050) and Mount Sinai BioMe (n=30,470). Variants were classified as per American College of Medical Genetics/Association for Molecular Pathology criteria and reviewed by a RASopathy variant expert. Heterozygotes harbored a RASopathy pathogenic/likely pathogenic variant; controls harbored wild type or benign/likely benign RASopathy variation. To distinguish germline variants from clonal hematopoiesis, benign tissues were Sanger sequenced. Tumor phenotype and demographic data were retrieved from MyCode and UKBB. ResultsPathogenic variants in Noonan syndrome-associated genes (excluding known Noonan syndrome with multiple lentigines variants) were the most common with an estimated prevalence that ranged between 1:1,772-1:3,330 in the three cohorts. Pathogenic variants in cardiofaciocutaneous syndrome-associated genes had an estimated prevalence of 1:41,762- 1:55,683 in two cohorts. Pathogenic variants in SPRED1 (Legius syndrome) were more frequent in UKBB (1:19,567 [95%CI: 1:13,150-1:29,116]) compared to MyCode (1:41,762 [95%CI: 1:15,185-1:130,367]). In SPRED1-heterozygotes, cancer prevalence was significantly increased in UKBB (OR:3.8 [95% CI: 2.48-8.64]; p=1.2x10-3) but not in the MyCode cohort. Pathogenic variants in HRAS (Costello syndrome) were not identified. In MyCode and UKBB cohorts, there was no significant increase in cancer prevalence in individuals with Noonan-, CBL- and CFC syndrome-associated pathogenic variants. ConclusionGenomic ascertainment from two large biobanks did not show evidence of elevated cancer risk in adult Noonan syndrome heterozygotes. There may be an increased cancer risk for adult SPRED1 heterozygotes.