Il ruolo dell'acido sialico nell'ingresso del coronavirus

La pandemia di COVID-19 ha mostrato quanto possiamo essere impreparati di fronte a nuovi virus. Negli ultimi 20 anni, ci sono stati tre grandi focolai causati da coronavirus seri. Questo solleva preoccupazioni sul potenziale di ulteriori virus che saltano dagli animali, soprattutto pipistrelli, agli esseri umani. I pipistrelli portano molti tipi diversi di coronavirus che potrebbero diventare dannosi per le persone. Alcuni di questi, come WIV1-CoV e WIV16-CoV, sono strettamente correlati a SARS-CoV-1, che ha causato l'epidemia di SARS. Gli esperti credono che questi virus potrebbero adattarsi per infettare gli esseri umani in futuro.

Per proteggerci da potenziali nuove pandemie causate da coronavirus, abbiamo bisogno di nuovi trattamenti antivirali che funzionino contro un ampio spettro di questi virus. Un aspetto chiave di come i coronavirus entrano nelle cellule umane è attraverso la loro proteina spike, che si lega a specifici Recettori sulla superficie delle cellule. Diversi coronavirus, come SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2, hanno sviluppato la capacità di utilizzare il recettore dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) umano. Un altro recettore importante per alcuni coronavirus, come MERS-CoV, è il dipeptidil peptidasi 4 (DPP4).

Quando i coronavirus prendono di mira questi recettori, necessitano di un passaggio aggiuntivo affinché la loro proteina spike entri efficacemente nelle cellule. Proteine specifiche chiamate Proteasi aiutano in questo processo. Una di queste proteasi è la TMPRSS2, che agisce sulla proteina spike del virus sulla superficie della cellula. Un'altra proteasi, la cathepsina L, lavora in un'altra parte della cellula chiamata endosomi dopo che il virus entra nella cellula.

Capire come questi virus riescano a entrare nelle cellule umane è fondamentale per sviluppare trattamenti efficaci. Alcuni coronavirus, come SARS-CoV-2, hanno più modi per entrare nelle cellule. La presenza e l'attività della TMPRSS2 possono influenzare quale percorso il virus prenda.

#Ruolo dell'Acido Sialico

L'acido sialico è un tipo di molecola zuccherina presente sulla superficie di molte cellule. È stato scoperto che alcuni coronavirus interagiscono con l'acido sialico. Si è proposto che questo zucchero possa aiutare i virus ad attaccarsi alle cellule prima di entrare. I coronavirus come SARS-CoV-2 e MERS-CoV hanno mostrato una certa dipendenza dall'acido sialico per entrare, ma il ruolo esatto che gioca in questo processo non è del tutto chiaro.

In questo studio, volevamo investigare quanto sia importante l'acido sialico per l'ingresso di diversi coronavirus, soprattutto in relazione al percorso che prendono per entrare in una cellula. Abbiamo esaminato coronavirus recentemente emersi e coronavirus pre-emergenti dei pipistrelli. Questo è stato fatto utilizzando modelli speciali per simulare il processo di infezione. Il nostro obiettivo era capire i ruoli funzionali dell'acido sialico durante l'ingresso di questi virus nelle cellule.

#Metodi

Per studiare l'ingresso di diversi coronavirus, abbiamo utilizzato un modello basato su pseudoparticelle lentivirali. Questo modello ci consente di valutare come i virus entrano nelle cellule senza il rischio di utilizzare virus vivi. Ci siamo concentrati su linee cellulari modificate per esprimere specifici recettori per questi virus. Confrontando diverse linee cellulari, abbiamo potuto vedere quanto bene queste pseudoparticelle potessero entrare nelle cellule.

Abbiamo anche modificato alcune di queste linee cellulari per mancare degli enzimi che producono acido sialico. Questo ci ha permesso di capire quanto sia importante l'acido sialico per l'ingresso virale. Abbiamo trattato le cellule con un enzima speciale che rimuove l'acido sialico per vedere come influenzasse l'ingresso delle pseudoparticelle.

Utilizzando questi diversi approcci, abbiamo valutato i ruoli dell'acido sialico e i vari percorsi di ingresso utilizzati dai coronavirus.

#Risultati

#Dipendenza dall'Acido Sialico

I nostri risultati indicano che il requisito di acido sialico durante l'ingresso virale varia a seconda del percorso di ingresso. Per i coronavirus che utilizzano principalmente la via endosomale, come WIV1-CoV e WIV16-CoV, l'assenza di acido sialico ha ridotto significativamente la loro capacità di entrare nelle cellule.

D'altra parte, i coronavirus che favoriscono il percorso di ingresso alla superficie cellulare, come alcuni varianti di SARS-CoV-2, mostrano meno dipendenza dall'acido sialico grazie alla presenza della TMPRSS2. Nelle cellule che esprimevano TMPRSS2, la rimozione dell'acido sialico aveva poco effetto sull'ingresso, consentendo ai virus di entrare attraverso il percorso TMPRSS2.

#Preferenza del Percorso di Ingresso

Abbiamo osservato che i coronavirus mostrano preferenze per specifici percorsi di ingresso basati sull'espressione dei loro recettori e proteasi. Per esempio, MERS-CoV è stato in grado di utilizzare sia le vie di ingresso endosomali che quelle alla superficie cellulare, ma il suo ingresso è stato notevolmente influenzato dalla presenza di acido sialico.

Lo studio ha anche dimostrato che alcuni ceppi di SARS-CoV-2, come la variante omicron, preferivano il percorso di ingresso endosomale anche quando TMPRSS2 era presente. Questa flessibilità nell'uso del percorso di ingresso potrebbe giocare un ruolo in come il virus si adatta a differenti ambienti ospiti.

#Confronto dell'Ingresso dei CoV

Confrontando le strategie di ingresso di vari coronavirus, sono emersi schemi interessanti. Per esempio, mentre MERS-CoV e HCoV-OC43, un altro coronavirus, mostrano una dipendenza dall'acido sialico per l'ingresso, altri coronavirus come SARS-CoV-1 e coronavirus pre-emergenti dei pipistrelli utilizzavano principalmente la via endosomale e erano più colpiti dall'assenza di acido sialico.

In generale, i dati mostrano che l'acido sialico gioca un ruolo critico nell'ingresso dei coronavirus attraverso la via endosomale, mentre l'impatto dell'acido sialico sull'ingresso tramite la superficie cellulare può essere mitigato da altri fattori come la presenza di TMPRSS2.

#Conclusione

Questo studio migliora la nostra comprensione di come i coronavirus entrano nelle cellule umane. I risultati suggeriscono che l'acido sialico gioca un ruolo significativo nel promuovere l'ingresso virale attraverso vie endosomali, mentre il suo ruolo nell'ingresso alla superficie cellulare è meno critico, in particolare quando è presente TMPRSS2.

Capire questi meccanismi è essenziale per sviluppare terapie efficaci contro i coronavirus. La ricerca futura dovrebbe concentrarsi sull'interazione tra i coronavirus e l'acido sialico e su come sfruttano diverse strategie di ingresso. Questa conoscenza potrebbe contribuire a progettare migliori trattamenti antivirali e misure preventive contro le minacce virali emergenti.