Cellule staminali e potenziatori nella salute gastrointestinale

Il tratto gastrointestinale (GI) è fondamentale per il nostro corpo. Si occupa di digerire il cibo, assorbire i nutrienti e proteggere da microorganismi nocivi. Questo sistema complesso ha vari tipi di cellule, ognuna con la sua funzione specifica. Tra queste cellule, gli enterociti costituiscono circa il 90%, assorbendo nutrienti e acqua in modo efficace. Le cellule calice fanno muco per lubrificare, mentre le cellule enteroendocrine rilasciano ormoni che aiutano a regolare l'appetito e la digestione. Le cellule tuft rispondono a diversi segnali come infezioni e bassi livelli di ossigeno. Alla base dell'intestino tenue ci sono Cellule staminali che sostituiscono continuamente quelle perse.

#Cellule Staminali nel Tratto GI

Le cellule staminali nell'epitelio GI sono essenziali per mantenere il rivestimento dell'intestino. Ci sono due tipi principali di cellule staminali. Un tipo è chiamato cellule colonnari della base dei cript (CBC) che si dividono attivamente. L'altro tipo, noto come cellule "+4" che esprimono Bmi, si divide più lentamente. Interessante, queste cellule possono cambiare funzione per supportare la rigenerazione. Nell'intestino tenue, le cellule staminali generano cellule di transito-amplificanti, che si dividono e si sviluppano in vari tipi di cellule mentre si muovono verso la superficie.

Le Cellule di Paneth, che si trovano anche alla base dell'intestino tenue, sono cruciali per proteggere il corpo dai microbi. Rilasciano sostanze antimicrobiche e aiutano a mantenere l'equilibrio dell'ambiente intestinale, secernendo segnali che supportano la salute delle cellule staminali.

#Regolazione del Comportamento delle Cellule dei Cripti

Il comportamento delle cellule nei cript intestinali è controllato da vari segnali. Uno dei percorsi di segnalazione più importanti è chiamato via Wnt/β-Catenina. Questa via aiuta a mantenere l'equilibrio tra crescita cellulare e differenziazione. Quando i ligandi Wnt si legano ai loro recettori, una proteina chiamata β-catenina si accumula e si sposta nel nucleo cellulare. Lì, collabora con altre proteine per attivare un gruppo di geni bersaglio coinvolti nella crescita e divisione cellulare. Quando il segnale Wnt è basso, può portare a meno cellule staminali e a un invecchiamento più rapido del rivestimento intestinale.

Con l'età, i segnali di Wnt possono diminuire, risultando in una crescita cellulare più lenta e meno cellule staminali. Inoltre, questa via è fondamentale per il corretto funzionamento delle cellule di Paneth e di altre cellule secernenti. Uno squilibrio in questa segnalazione può portare a una perdita di cellule staminali e a una ridotta funzione intestinale.

#Segnalazione Wnt e Cancro

L'attivazione anomala della via Wnt è legata a vari tipi di cancro, in particolare il cancro del colon-retto. Un fattore principale è la mutazione in un gene chiamato APC, che normalmente controlla la β-catenina. Quando APC è mutato, i livelli di β-catenina possono aumentare, portando a una crescita cellulare incontrollata e al cancro. Sorprendentemente, non ci sono molte terapie mirate che colpiscano specificamente questa via nel trattamento del cancro, nonostante la sua importanza nello sviluppo del cancro colorettale.

I ricercatori sono interessati all'attività trascrizionale della β-catenina e alla sua regolazione nel cancro. Comprendere questi processi può aiutare a sviluppare nuovi trattamenti per il cancro del colon-retto.

#Enhancers e Regolazione Genica

Gli enhancers sono elementi del DNA che aiutano a regolare l'espressione dei geni durante lo sviluppo. Gli enhancers attivi sono spesso associati a specifiche proteine chiamate fattori di trascrizione e sono contrassegnati da particolari cambiamenti chimici nel DNA. Cambiamenti in queste regioni enhancer possono portare a una regolazione errata dell'espressione genica, causando potenzialmente problemi di sviluppo o cancro.

Sebbene molti potenziali enhancers siano stati identificati, solo alcuni sono stati studiati funzionalmente. La corretta funzione di geni importanti in vari tipi di cellule è spesso controllata da questi enhancers.

#Identificazione di un Nuovo Enhancer

I ricercatori hanno trovato un nuovo enhancer per il gene Ctnnb1, che codifica per la β-catenina. Questo enhancer, chiamato ieCtnnb1, è attivo nell'intestino tenue e crasso. Quando rimosso, questo enhancer rallenta il turnover delle cellule intestinali, influenzando sia le condizioni normali che quelle cancerose. Negli esseri umani, c'è una variante nella regione ieCTNNB1 che si correla con i livelli di espressione della β-catenina nell'intestino. L'attività dell'ieCTNNB1 è più alta nei tessuti del cancro colorettale rispetto a quelli normali ed è correlata all'espressione della β-catenina.

#Esperimenti con l'Enhancer

Per studiare gli effetti dell'enhancer ieCtnnb1, gli scienziati hanno creato topi che esprimevano un gene reporter guidato da questo enhancer. Questi topi hanno mostrato che ieCtnnb1 è più attivo alla base dei cript intestinali e in tutto l'intestino crasso. La perdita di questo enhancer ha rallentato il turnover delle cellule intestinali in condizioni normali e cancerose.

Utilizzando varie tecniche, i ricercatori hanno confermato che questo enhancer è importante per la trascrizione della β-catenina nelle cellule intestinali. Quando hanno eliminato l'enhancer ieCtnnb1, c'è stata una significativa diminuzione dei livelli di β-catenina nei cript dell'intestino tenue e crasso.

#Impatto della Perdita di ieCtnnb1

L'assenza di ieCtnnb1 influisce sulla salute complessiva del rivestimento intestinale. Porta a una diminuzione delle cellule di Paneth, che sono importanti per la difesa contro i patogeni. Inoltre, ostacola la proliferazione delle cellule progenitrici, influenzando la funzione complessiva dell'epitelio intestinale. L'espressione di geni importanti per le funzioni secretorie è anche ridotta, mentre quelle relative alle funzioni delle cellule assorbenti tendono ad aumentare.

#Sviluppo di Tumori nei Topi

Per studiare se la perdita di ieCtnnb1 influisce sullo sviluppo del cancro, i ricercatori hanno incrociato topi privi di ieCtnnb1 con una linea nota per sviluppare tumori intestinali spontaneamente. I topi risultanti avevano un tempo di sopravvivenza più lungo e mostravano meno tumori rispetto al gruppo di controllo. Inoltre, i tumori sviluppati in questi topi assomigliavano di più a tessuti intestinali normali.

#Implicazioni per gli Umani

I ricercatori volevano vedere se anche gli esseri umani avessero un enhancer simile per il gene CTNNB1. Hanno trovato una regione associata a cromatina aperta e specifici marcatori, simile alla versione murina. Hanno creato topi reporter per testare se questa regione guidava l'espressione genica. Questi esperimenti hanno confermato che l'ieCTNNB1 umano guida l'espressione nell'epitelio intestinale.

#Effetto del CRC sull'Attività dell'Enhancer

Nei pazienti con cancro colorettale, i ricercatori hanno analizzato l'attività dell'enhancer umano. Hanno osservato che l'enhancer era più attivo nei tessuti tumorali rispetto a quelli normali, indicando una relazione tra l'attività dell'enhancer e la formazione di tumori. Questa relazione potrebbe aiutare a sviluppare terapie mirate a questo enhancer nel trattamento del cancro colorettale.

#Fattori che Regolano l'Attività dell'Enhancer

Per capire come venga mantenuta l'attività dell'enhancer, i ricercatori hanno cercato proteine che si legano agli enhancers ieCtnnb1 e ieCTNNB1. Hanno scoperto che due proteine importanti, HNF4α e CREB1, erano significative per l'attività di questi enhancers. Esperimenti di knockdown hanno mostrato che ridurre questi fattori poteva diminuire la trascrizione della β-catenina.

#Conclusione

Il tratto gastrointestinale ha un complesso sistema di cellule che devono lavorare insieme in modo efficiente. Le cellule staminali alla base dei cript intestinali rinnovano continuamente il rivestimento. La via di segnalazione Wnt/β-catenina svolge un ruolo fondamentale nel mantenere questo equilibrio e regolare la crescita cellulare. Scoprire nuovi enhancers come ieCtnnb1 fornisce approfondimenti su come viene controllata l'espressione genica nell'intestino.

L'interazione di questi enhancers con fattori di trascrizione come HNF4α e CREB1 apre nuove strade per comprendere come i modelli di espressione contribuiscano sia alla salute che alla malattia, in particolare nel cancro. Gli studi futuri saranno cruciali per rivelare di più su come funzionano questi sistemi e come potrebbero essere mirati per scopi terapeutici nel cancro colorettale e in altre malattie.