Fattori Genetici nella SLA: Ereditarietà Oligogenica Spiegata
La ricerca svela come più cambiamenti genetici contribuiscono al rischio e alla diagnosi della SLA.
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Indice
- Importanza dell'Oligogenicità nelle Malattie
- Progetto MinE e Ricerca sulla SLA
- Sequenziamento dei Campioni e Controllo Qualità
- Analisi delle Varianti Genetiche
- Risultati della Ricerca sul Rischio Oligogenico
- Impatto sulla Sopravvivenza nella SLA
- Geni Comuni Coinvolti negli Eventi Oligogenici
- Implicazioni dei Risultati
- Conclusione
- Fonte originale
- Link di riferimento
L'eredità oligogenica è un concetto che spiega come alcune malattie, come la sclerosi laterale amiotrofica (SLA), possano nascere dall'effetto combinato di diversi cambiamenti genetici in vari geni. In parole semplici, significa che i cambiamenti in alcuni geni specifici possono insieme aumentare il rischio di sviluppare certi problemi di salute. Questa idea è importante perché può dare indicazioni più profonde sulla diagnosi delle condizioni e potrebbe portare a trattamenti più efficaci.
Importanza dell'Oligogenicità nelle Malattie
Capire se l'oligogenicità gioca un ruolo in una malattia come la SLA è fondamentale per una diagnosi e un trattamento accurati. Può illuminare le variazioni genetiche che non sempre mostrano effetti forti da sole, ma che, combinate con altre variazioni, possono influenzare notevolmente se qualcuno sviluppa la malattia. Questa conoscenza è vitale per la consulenza genetica, poiché consente una migliore valutazione del rischio e informa le famiglie sulla possibilità di trasmettere questi tratti genetici.
La ricerca ha dimostrato che l'oligogenicità è stata osservata in alcune malattie, come la sindrome di Bardet-Biedl e la malattia di Charcot-Marie-Tooth, ma è meno compresa nella SLA. Recentemente, gli scienziati hanno trovato prove che suggeriscono che la SLA potrebbe coinvolgere un mix di eredità monogenica (un solo gene) e oligogenica.
Progetto MinE e Ricerca sulla SLA
Per studiare l'oligogenicità riguardo alla SLA, i ricercatori hanno usato dati da una grande raccolta chiamata Progetto MinE. Questo progetto include informazioni genetiche vaste di migliaia di persone con SLA e partecipanti di controllo senza la malattia. Lo scopo era cercare modelli che potessero indicare come più cambiamenti genetici insieme influenzino il rischio di sviluppare la SLA.
In questo studio, i ricercatori hanno esaminato oltre 6.700 individui con SLA e circa 2.400 controlli. Si sono concentrati su come avere più Varianti genetiche rare in geni noti per essere legati alla SLA possa influenzare il rischio di sviluppare la malattia.
Sequenziamento dei Campioni e Controllo Qualità
Il materiale genetico di ogni partecipante è stato sequenziato, il che significa che gli scienziati hanno letto il codice genetico per identificare cambiamenti o varianti. Hanno usato metodi specifici per garantire che le informazioni genetiche raccolte fossero accurate e affidabili. Questo includeva l'abbinamento dei partecipanti in base a età, sesso e luogo di residenza per garantire confronti equi tra i gruppi.
Dopo controlli approfonditi, i ricercatori hanno ottenuto dati da quasi 4.300 pazienti con SLA e oltre 1.800 controlli per l'analisi principale. Hanno cercato in particolare cambiamenti rari in geni noti per essere associati alla SLA e hanno categorizzato queste modifiche in base ai loro potenziali effetti.
Analisi delle Varianti Genetiche
Gli scienziati hanno diviso le varianti rare identificate in diversi tipi, come quelle che non cambiano la proteina (sinonime), quelle che cambiano un amminoacido (missense) e quelle che causano segnali di stop prematuri (varianti di troncamento proteico o PTV).
Hanno anche controllato per specifiche espansioni di ripetizioni in due geni (C9orf72 e ATXN2) che sono noti per essere coinvolti nella SLA. Avere copie extra di queste ripetizioni può indicare un rischio maggiore di sviluppare la malattia.
Risultati della Ricerca sul Rischio Oligogenico
L'analisi ha rivelato che circa 1.160 individui con SLA portavano una singola variante rara in un gene noto, mentre circa 255 portavano varianti in due o più geni. Questi risultati suggeriscono che gli individui con più varianti rare in geni correlati alla SLA hanno un rischio maggiore di sviluppare la malattia rispetto a quelli con solo una variante.
Quando i ricercatori hanno confrontato le età in cui le persone con SLA hanno mostrato per la prima volta sintomi, hanno scoperto che quelli con una singola variante avevano un'insorgenza della malattia precedente. Tuttavia, l'associazione tra avere più varianti e l'età di insorgenza era solo leggermente visibile.
Impatto sulla Sopravvivenza nella SLA
L'Analisi della sopravvivenza ha mostrato che portare una singola variante rara potrebbe influenzare quanto a lungo vivono gli individui con SLA rispetto a quelli senza tali varianti. Tuttavia, avere più varianti non ha mostrato un legame chiaro con differenze nei tassi di sopravvivenza. Questo suggerisce che, sebbene i fattori di rischio genetici possano influenzare la probabilità di sviluppare la SLA, potrebbero non influenzare quanto a lungo qualcuno possa sopravvivere con essa.
Geni Comuni Coinvolti negli Eventi Oligogenici
Tra i geni studiati, specifici come NEK1 e ANXA11 sono apparsi più frequentemente come fonti di eventi oligogenici nei pazienti SLA. Questi geni sono stati visti anche nei controlli, ma a livelli più bassi, suggerendo il loro potenziale ruolo nel rischio ma non come cause definitive della malattia.
Curiosamente, alcuni geni, come SOD1 e UBQLN2, hanno mostrato eventi oligogenici solo negli individui con SLA, il che significa che non sono stati trovati nei partecipanti di controllo.
Implicazioni dei Risultati
I risultati evidenziano che gli eventi oligogenici contribuiscono AL rischio di SLA, e questa scoperta è significativa per la consulenza genetica e i futuri test. I test genetici per la SLA dovrebbero considerare tutti i geni potenzialmente coinvolti, non solo quelli precedentemente identificati, per fornire un quadro più chiaro del rischio per famiglie e individui.
Comprendendo che più cambiamenti genetici possono contribuire alla SLA, i ricercatori sperano di sviluppare trattamenti e interventi migliori. Potrebbe anche influenzare come vengono impostati i trial clinici, garantendo che venga rappresentata una gamma più ampia di fattori genetici.
Conclusione
Questo studio sull'eredità oligogenica nella SLA segna una delle analisi più grandi in quest'area. Conferma che portare più varianti rare in geni noti per la SLA aumenta il rischio di sviluppare la malattia. Tuttavia, l'impatto sugli esiti clinici rimane meno chiaro, indicando che, sebbene la genetica giochi un ruolo cruciale nello sviluppo della SLA, potrebbe funzionare in modo diverso in termini di progressione della malattia.
Man mano che la scienza continua ad evolversi, sarà importante continuare a ricercare le complessità genetiche della SLA. Studi più ampi con campioni ancor più grandi aiuteranno a chiarire come questi fattori genetici interagiscono e influenzano l'insorgenza e la progressione della malattia. Comprendere il panorama genetico della SLA porterà, alla fine, a interventi più efficaci e supporto per coloro che sono colpiti da questa condizione sfidante.
Titolo: The oligogenic structure of amyotrophic lateral sclerosis has genetic testing, counselling, and therapeutic implications
Estratto: Recently, large-scale case-control analyses have been prioritized in the study of ALS. Yet the same effort has not been put forward to investigate additive moderate phenotypic effects of genetic variants in genes driving ALS risk, despite case-level evidence suggesting a potential oligogenic risk model. Considering its direct clinical and therapeutic implications, a large-scale robust investigation of oligogenicity in ALS is greatly needed. Here, we leveraged the Project MinE ALS Sequencing Consortium genome sequencing datasets of individuals with ALS (n = 6711) and controls (n = 2391) to identify signals of association between oligogenicity in known ALS genes (n=26) and disease risk, as well as clinical outcomes. Applying regression models to a discovery and replication cohort, we observed that the risk imparted from carrying rare variants in multiple known ALS genes was significant and was greater than the risk associated with carrying only a single rare variant, both in the presence and absence of variants in the most well-established ALS genes, such as C9orf72. However, in contrast to risk, the relationships between oligogenicity and ALS clinical outcomes, such as age of onset and survival, might not follow the same pattern as we did not observe any associations. Our findings represent the first large-scale, case-control assessment of oligogenic associations in ALS to date and confirm that oligogenic events involving known ALS risk genes are indeed relevant for the risk of disease in approximately 6% of ALS but not necessarily for disease onset and survival. This must be considered in genetic counselling and testing by ensuring the use of comprehensive gene panels even when a potential pathogenic variant has already been identified. Moreover, in the age of stratified medication and gene therapy, it supports the need of a complete genetic profile for the correct choice of therapy in all ALS patients.
Autori: alfredo iacoangeli, A. Iacoangeli, A. A. Dilliott, A. Al Khleifat, P. M. Andersen, N. A. Basak, J. Cooper-Knock, P. Corcia, M. de Carvalho, V. Drory, J. D. Glass, M. Gotkine, Y. M. Lerner, O. Hardiman, J. Landers, R. McLaughlin, J. S. Mora Pardina, K. E. Morrison, S. Pinto, M. Povedano, C. E. Shaw, P. J. Shaw, V. Silani, N. Ticozzi, P. van Damme, L. den Berg, P. Vourc'h, M. Weber, J. Veldink, Project MinE ALS Sequencing, R. Dobson, G. Rouleau, A. Al-Chalabi, S. Farhan
Ultimo aggiornamento: 2024-03-26 00:00:00
Lingua: English
URL di origine: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.03.21.24304693
Fonte PDF: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2024.03.21.24304693.full.pdf
Licenza: https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
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