Déficit cognitif après thérapie CAR T Cell

Beaucoup de survivants du cancer vivent un problème connu sous le nom de Déficit cognitif lié à la thérapie contre le cancer (CRCI). Cette condition leur rend la mémoire, l’attention, le traitement rapide de l’information, le multitâche et l’utilisation de compétences de pensée avancées compliqués. Bien que ce souci soit souvent observé après des traitements traditionnels comme la chimiothérapie, des études récentes montrent que des traitements plus récents, comme les immunothérapies, pourraient aussi causer ces problèmes cognitifs.

Certains traitements contre le cancer, y compris la radiothérapie ciblant la tête et certains médicaments comme le méthotrexate, peuvent provoquer des changements dans les cellules immunitaires du cerveau, en particulier un type appelé microglie. Lorsque ces Microglies deviennent réactives, elles perturbent l’équilibre de la myéline, essentielle pour le bon fonctionnement du cerveau. Cette perturbation pourrait endommager la capacité du cerveau à créer de nouvelles cellules nerveuses, surtout dans une zone importante pour la mémoire, l'hippocampe. D’autres conditions, comme les infections respiratoires, peuvent aussi entraîner des problèmes cognitifs similaires en affectant l’activité des microglies et en perturbant les fonctions cérébrales.

Étant donné que l'immunothérapie utilise souvent l'Inflammation pour combattre le cancer, les chercheurs veulent savoir si cela peut également entraîner une inflammation cérébrale et des problèmes cognitifs.

#Thérapie par cellules CAR T

Une avancée majeure dans le traitement de certains types de cancers sanguins est la thérapie par cellules CAR T. Ce traitement a vraiment changé la donne pour les patients avec des cancers difficiles à traiter, dont certaines leucémies. Récemment, des chercheurs ont découvert que des cellules CAR T ciblant une protéine appelée GD2 pourraient être utiles pour traiter certains tumeurs cérébrales infantiles agressives. Bien que la thérapie CAR T puisse efficacement éliminer les tumeurs, elle peut aussi causer des problèmes neurologiques immédiats connus sous le nom de neurotoxicité associée aux cellules effectrices immunitaires (ICANS). Cependant, les effets à long terme de la thérapie CAR T sur la fonction cérébrale ne sont toujours pas bien compris.

Pour étudier les effets de la thérapie CAR T au-delà de l’impact immédiat sur les tumeurs, les chercheurs ont testé ses effets à long terme sur la santé cérébrale et la fonction cognitive en utilisant des modèles de souris.

#Déficit cognitif chez les souris après thérapie CAR T

Dans leurs recherches, les scientifiques voulaient voir si les souris ayant reçu la thérapie CAR T présentaient des problèmes de mémoire ou de conscience. Ils ont utilisé des modèles de souris spécifiques qui avaient été modifiés pour développer différents types de tumeurs, y compris un type de tumeur cérébrale (DIPG), un type de leucémie et deux types de tumeurs osseuses (ostéosarcomes). Ces modèles différents ont aidé à contrôler divers facteurs comme l'emplacement de la tumeur et le type de cellules CAR T utilisées.

Après les traitements, les chercheurs ont trouvé que les souris ayant reçu des cellules CAR T efficaces montraient des signes de déficit cognitif dans des tests conçus pour mesurer l’attention et la mémoire à court terme. Inversement, les souris ayant reçu des cellules T témoins ou des cellules CAR T hors cible ont généralement bien performé à ces tests cognitifs, indiquant que les problèmes étaient liés au traitement d’élimination de la tumeur plutôt qu’à la présence du cancer lui-même. Fait intéressant, dans un modèle où le cancer a été rapidement éliminé, les souris n’ont montré aucun problème cognitif, suggérant que l’efficacité du traitement pourrait influencer les résultats cognitifs.

#Changements persistants dans la chimie du cerveau

Pour enquêter sur les changements sous-jacents dans le cerveau après la thérapie CAR T, les chercheurs ont collecté des échantillons de liquide céphalorachidien (LCR) un mois après le traitement. Dans plusieurs modèles de souris, ils ont trouvé des niveaux plus élevés de certaines molécules inflammatoires appelées cytokines dans le LCR des souris traitées avec des cellules CAR T éliminant la tumeur. Ces cytokines élevées semblaient être liées aux déficits cognitifs observés dans ces modèles. Cependant, dans le modèle ostéosarcome à élimination rapide, les scientifiques n'ont pas observé ces marqueurs élevés, ce qui indique une connexion potentielle entre la manière dont le cancer a été traité et la santé cérébrale.

#Changements des microglies après thérapie CAR T

Les microglies sont des cellules immunitaires dans le cerveau qui peuvent s’activer en réponse à divers dérangements. Dans l'étude, les chercheurs ont examiné l'activité des microglies après la thérapie CAR T. Ils ont évalué le nombre de microglies et leur niveau de réactivité dans différentes régions du cerveau. Après le traitement, il y avait un nombre accru de microglies réactives dans certaines zones cérébrales associées à la performance cognitive, notamment dans la matière blanche sous-corticale et l'hippocampe.

Cependant, dans le modèle ostéosarcome à élimination rapide, les chercheurs n'ont pas vu d'augmentation de la présence ou de l'activité des microglies, ce qui suggère que la réponse immunitaire déclenchée par le traitement du cancer a eu un impact significatif sur la santé cérébrale.

#Perturbation des oligodendrocytes et de la myéline

L'étude a également examiné les oligodendrocytes, qui sont des cellules aidant à produire la myéline, la couverture protectrice des fibres nerveuses. Les chercheurs ont trouvé qu'après le traitement CAR T, il y avait une diminution notable à la fois des cellules progénitrices oligodendrocytaires et des oligodendrocytes matures dans certaines zones du cerveau. Ce déclin des oligodendrocytes sains pourrait entraîner des problèmes d'intégrité de la myéline.

Dans le modèle ostéosarcome à élimination rapide, les chercheurs n'ont pas observé de changements dans les populations d'oligodendrocytes, ce qui indique une fois de plus qu'une élimination réussie et complète de la tumeur via la thérapie CAR T pourrait ne pas perturber la santé cérébrale de la même manière que les traitements déclenchant des réponses immunitaires plus fortes.

#Neurogenèse altérée dans l'hippocampe

La neurogenèse fait référence au processus de formation de nouvelles cellules nerveuses, crucial pour la mémoire et l'apprentissage. L'étude a révélé qu'après le traitement CAR T, la production de nouvelles cellules nerveuses dans l'hippocampe était significativement plus basse dans certains modèles de souris. Cette diminution de la neurogenèse était liée à des niveaux élevés de marqueurs inflammatoires et à la réactivité des microglies.

Cependant, dans le modèle à élimination rapide, le niveau de neurogenèse est resté stable, suggérant qu'une élimination réussie de la tumeur pourrait aider à protéger contre le déclin cognitif.

#Effets du traitement anti-cytokine

Étant donné que certains patients éprouvent des problèmes neurologiques après la thérapie CAR T, les chercheurs ont testé le potentiel d'un médicament appelé Anakinra, qui bloque certains signaux inflammatoires. Ils espéraient que ce traitement aiderait à réduire les déficits cognitifs observés dans les modèles de souris après la thérapie CAR T. Cependant, les résultats ont montré qu’Anakinra n’avait aucun effet sur les problèmes cognitifs ou cellulaires après le traitement CAR T, indiquant que bloquer simplement un signal inflammatoire pourrait ne pas suffire à résoudre les problèmes plus larges.

#Déplétion des microglies et récupération cognitive

Pour mieux comprendre le rôle des microglies dans le déficit cognitif, les scientifiques ont testé une approche différente impliquant la déplétion de ces cellules à l’aide d’un médicament appelé inhibiteur CSF1R. Ce traitement a considérablement réduit le nombre de microglies dans certaines régions du cerveau, entraînant une amélioration de la santé cellulaire en termes de populations d'oligodendrocytes et de performance cognitive dans les tests de mémoire.

Les résultats ont suggéré que les microglies réactives étaient centrales aux problèmes cognitifs rencontrés par les souris après la thérapie CAR T. Avec la réduction de ces cellules immunitaires, à la fois la santé cérébrale et la fonction cognitive se sont améliorées, montrant le potentiel des thérapies ciblées pour soutenir la santé cérébrale chez les patients recevant un traitement par cellules CAR T.

#Conclusion

La recherche met en lumière des préoccupations significatives concernant la santé cognitive chez les survivants du cancer, en particulier ceux traités avec la thérapie CAR T. L'étude montre un lien clair entre l'inflammation dans le cerveau et le déficit cognitif. Bien que la thérapie CAR T ait transformé le traitement du cancer, il est crucial de prendre en compte les effets potentiels à long terme sur la fonction cérébrale et la qualité de vie globale des survivants.

Alors que nous continuons à explorer ces connexions, il devient de plus en plus évident que la réponse immunitaire, ainsi que les interactions entre différents types de cellules dans le cerveau, jouent un rôle clé dans les résultats cognitifs après le traitement du cancer. Comprendre ces mécanismes sera essentiel pour développer des thérapies de soutien qui peuvent aider à atténuer le déclin cognitif chez les survivants du cancer, améliorant finalement leur qualité de vie.