Aperçus sur les variantes génétiques et le risque de maladie

Beaucoup de différences génétiques liées aux maladies courantes se trouvent dans des parties de notre ADN qui ne codent pas pour des protéines. Du coup, c'est un peu galère de voir comment ces différences affectent la santé. Une manière d'en apprendre plus, c'est avec une méthode appelée cartographie des loci de traits quantitatifs moléculaires (QTL). Cette méthode nous aide à dénicher les gènes et molécules qui pourraient être impliqués dans la façon dont ces différences génétiques influencent le risque de maladie. En faisant ça, on peut créer des tests spécifiques pour voir comment ces gènes fonctionnent.

#Applications des données QTL moléculaires

Les données récupérées des études QTL moléculaires peuvent être utiles dans plein de domaines médicaux. Par exemple, ça peut nous aider à trouver de nouvelles cibles pour des médicaments, comprendre comment les médicaments fonctionnent et leurs éventuels effets secondaires, identifier de nouvelles utilisations pour des médicaments existants, et découvrir des marqueurs de santé importants.

#Recherche antérieure sur la cartographie QTL

La plupart des recherches passées sur la cartographie QTL se sont concentrées sur un type de molécule, soit l'expression des gènes ou les protéines. Pour bien saisir comment les différences génétiques mènent à divers traits, il faut regarder les données de différents types de molécules ensemble. Avoir plusieurs types de données du même groupe de personnes facilite l'analyse et la validation de nos découvertes. Par exemple, l'analyse de médiation nous aide à voir comment différents traits peuvent être liés par des voies génétiques communes.

#L'étude INTERVAL

Dans cette étude, on a utilisé les données du projet INTERVAL, une grosse ressource d'infos venant d'environ 50 000 donneurs de sang. Cette étude a récupéré des informations détaillées sur divers molécules biologiques. Nous nous sommes concentrés sur les QTL d'expression génique et de splicing en utilisant des données de RNA-sequencing de plus de 4 700 individus. On a aussi combiné ces données avec d'autres informations moléculaires récupérées du même groupe, comme les niveaux de protéines et de métabolites.

#Résultats sur l'expression génique et le splicing

Grâce au RNA-sequencing des échantillons de sang, on a regardé les niveaux d'expression de plus de 19 000 gènes et plus de 111 000 événements de splicing dans ces gènes. On a identifié beaucoup de gènes avec des liens significatifs avec leurs niveaux d'expression, qu’on a appelés "cis-eGenes." Ça veut dire que certaines différences génétiques affectent directement l'expression de ces gènes.

On a découvert un bon nombre de gènes liés de manière significative aux événements de splicing, qu'on appelle "cis-sGenes." Certains de ces gènes étaient de nouvelles découvertes qu'on n'avait pas trouvées dans d'autres études. Ça montre à quel point il est important d'examiner ensemble l'expression génique et les événements de splicing.

#Exploration des effets génétiques

On a aussi exploré comment les différences génétiques influencent l'expression génique et le splicing. On a trouvé pas mal d'effets génétiques partagés entre différents traits, qu’on a évalués avec des outils statistiques. On a également cherché comment ces différences génétiques pourraient affecter d'autres traits par la suite via une analyse de médiation.

#Effets génétiques sur l'expression génique distale

Ensuite, on a examiné les impacts des variantes génétiques sur des gènes situés plus loin du site où se trouve la variante, ce qu'on appelle "trans-régulation." Cette analyse aide à comprendre comment les variants génétiques peuvent influencer d'autres gènes de manière indirecte.

On a identifié plein de gènes significativement associés à la trans-régulation, ce qui donne un aperçu de la façon dont certains variants peuvent impacter plusieurs gènes à la fois. On a aussi découvert que ces gènes étaient souvent liés à des fonctions communes, comme la régulation de l'expression génique ou la réponse du corps à des facteurs extérieurs.

#Connexions génétiques partagées

On a comparé les QTL de transcription qu'on a identifiés à d'autres types de QTL moléculaires des mêmes participants à l'étude. Grâce à des analyses de colocalisation, on a cherché des connexions entre les signaux génétiques à travers différents types de molécules, y compris les protéines et les métabolites. Ça a révélé un bon nombre d'effets génétiques partagés à travers différents traits moléculaires.

#Comprendre le rôle du splicing

Le splicing, qui consiste à retirer certaines parties de l'ARN, semble jouer un rôle crucial dans la manière dont les variantes génétiques impactent les niveaux de protéines dans le corps. On a trouvé que beaucoup d'événements de splicing affectaient la production de protéines en modifiant les parties de l'ARN qui sont incluses ou écartées.

Par exemple, le splicing de certains gènes affecte la production de formes de protéines qui peuvent circuler dans le sang. Ça ajoute une autre couche de complexité à la façon dont les différences génétiques peuvent influencer la santé.

#Évaluer l'impact des variantes génétiques sur la santé

Pour mieux comprendre comment les variantes génétiques contribuent à la santé, on a regardé les signaux génétiques associés à diverses conditions de santé. On a découvert que beaucoup de ces signaux se chevauchaient avec les gènes et événements de splicing qu'on a identifiés dans nos analyses. En examinant ces chevauchements, on a pu voir des chemins potentiels par lesquels les différences génétiques pourraient influencer le risque de maladie.

Par exemple, on a trouvé des connexions entre les variations de splicing dans le gène du récepteur de l'interleukine-7 et des conditions comme l'eczéma. Ça suggère que comprendre le splicing pourrait révéler de nouvelles manières dont la génétique joue un rôle dans la maladie.

#COVID-19 et facteurs génétiques

Étant donné l'impact répandu du COVID-19, on a évalué comment nos découvertes se rapportaient aux facteurs génétiques influençant la susceptibilité et la gravité de cette maladie. On a trouvé plusieurs connexions entre les variations génétiques associées au COVID-19 et les gènes et événements de splicing qu'on a étudiés. Ça indique que notre travail pourrait éclairer la génétique sous-jacente à la susceptibilité aux maladies.

#Importance des variantes non codantes

La plupart des différences génétiques liées aux traits courants se trouvent dans des régions non codantes de l'ADN. Ça renforce l'importance d'étudier ces zones pour comprendre comment elles contribuent au risque de maladie. Bien qu'on ait fait de grands progrès, des données moléculaires plus complètes sont nécessaires pour définir comment ces variantes fonctionnent et interagissent.

#Conclusions et futures directions

Nos résultats ont de larges implications pour comprendre la base génétique des maladies complexes. En cartographiant les liens génétiques entre les traits et les résultats de santé à travers une analyse systématique, on peut bâtir une image plus claire de comment la génétique impacte la santé.

Il reste encore beaucoup à faire. Collecter plus de données provenant de populations diverses et utiliser des techniques d'analyse avancées sera crucial pour élargir notre compréhension des variantes génétiques et de leurs rôles en santé et maladie.

Cette recherche sert de fondation pour de futures explorations dans les réseaux génétiques qui influencent la santé humaine, ouvrant des potentialités pour de nouveaux traitements et interventions. Les découvertes et données présentées ici devraient être inestimables pour les efforts de recherche continue en génétique et biologie moléculaire.