Interpréter des simulations moléculaires avec l'apprentissage automatique

Les simulations moléculaires, c'est des méthodes basées sur des ordis qui nous aident à étudier et prédire comment des petites particules, comme les atomes et les molécules, se comportent. Au cours des 75 dernières années, elles sont devenues des outils essentiels pour comprendre les phénomènes physiques à un niveau microscopique. Ces simulations peuvent montrer comment les molécules interagissent et changent, offrant des aperçus dans plein de domaines scientifiques, comme la chimie, la science des matériaux, et la biologie.

Dans un monde parfait, la meilleure façon de décrire comment une molécule se comporte serait de résoudre une équation mathématique complexe connue sous le nom d'équation de Schrödinger. Cependant, c'est souvent trop compliqué pour les systèmes de grande taille. Du coup, les scientifiques utilisent une méthode appelée approximation de Born-Oppenheimer, qui simplifie le problème en séparant les mouvements des électrons et des noyaux (les cœurs des atomes). Ça permet aux chercheurs de se concentrer uniquement sur les noyaux, ce qui mène à la création de fonctions d'énergie efficaces qui décrivent comment les noyaux interagissent.

Historiquement, ces fonctions d'énergie ont été construites en utilisant des approches classiques basées sur des données empiriques. Les scientifiques ont créé des champs de force classiques qui incluent des termes « liés » (comme les liaisons et les angles entre atomes) et des termes « non liés » (comme les forces de Van der Waals entre différents atomes). Ces termes sont fixes et ajustés en fonction de données expérimentales et de systèmes plus petits.

#L'Essor de l'Apprentissage automatique

Ces dernières années, l'apprentissage automatique (AA) a transformé la façon dont les chercheurs développent des modèles pour des systèmes complexes. L'apprentissage automatique permet de créer des champs de force basés sur les données qui peuvent s'adapter à un éventail beaucoup plus large d'interactions que les méthodes classiques. En gros, les réseaux de neurones artificiels (RNA) ont été proposés comme un moyen de capturer plus précisément les fonctions d'énergie qui tiennent compte des effets électroniques.

Les termes non liés classiques dans les champs de force considèrent généralement seulement les interactions entre deux atomes à la fois. Cependant, les RNA peuvent relier des atomes voisins de manière plus complexe, permettant une description plus riche des interactions à plusieurs corps (interactions impliquant plusieurs atomes).

Malgré la promesse des modèles d'apprentissage automatique, ils viennent souvent avec un inconvénient : ils peuvent être vus comme des « boîtes noires ». Ça veut dire que même s'ils peuvent faire des prévisions précises, il est difficile pour les chercheurs de comprendre comment les modèles arrivent à leurs résultats. Dans les champs de force classiques, les chercheurs peuvent facilement disséquer les termes d'énergie et voir comment chacun contribue à l'énergie totale. Avec les modèles d'apprentissage automatique, c'est beaucoup plus dur d'interpréter l'importance des différentes interactions.

#Le Besoin d'une IA Explicable

Pour résoudre le problème d'interprétabilité associé à l'apprentissage automatique, le domaine de l'intelligence artificielle explicable (IAE) a émergé. L'IAE propose divers outils et techniques pour aider les chercheurs à comprendre comment les réseaux de neurones font leurs prévisions. Cette approche devient de plus en plus cruciale dans des champs comme la physique et la chimie, où comprendre le raisonnement derrière les prévisions d'un modèle est tout aussi important que les prévisions elles-mêmes.

Différentes méthodes d'explication ont été proposées, allant des architectures explicatives par elles-mêmes aux analyses post-hoc. Certaines de ces techniques ont déjà été appliquées dans plusieurs études scientifiques, comme prédire des toxicités, guider la découverte de médicaments et analyser des interactions protéine-ligand.

L'objectif d'un modèle interprétable est de permettre aux chercheurs d'extraire des connaissances précieuses de leurs résultats. Ces connaissances peuvent aider à identifier les forces et les faiblesses d'un modèle, surtout quand il échoue à faire des prévisions précises. Dans ce travail, on se concentre sur l'interprétation des modèles d'apprentissage automatique utilisés dans les simulations de dynamique moléculaire.

#Modèles à Grande Échelle et Leurs Défis

En parallèle avec les champs de force atomiques, des techniques d'apprentissage automatique ont été appliquées aux modèles à grande échelle (CG). Les modèles CG simplifient les systèmes moléculaires complexes en réduisant le nombre d'éléments interagissants. Plutôt que de simuler chaque atome, les modèles CG représentent des groupes d'atomes comme des « perles » uniques. Cette approche aide à accélérer les simulations tout en capturant les caractéristiques essentielles du système.

Cependant, définir des modèles CG efficaces est un défi car les interactions à plusieurs corps jouent un rôle crucial. À mesure que le nombre de degrés de liberté diminue, la complexité de la Fonction d'énergie CG augmente souvent. Pour représenter avec précision le comportement d'un système comme l'eau ou les protéines, il est essentiel d'inclure des termes à plusieurs corps dans le modèle CG.

À cause de ces défis, les modèles CG sont un excellent cas test pour comprendre comment l'apprentissage automatique peut interpréter des interactions complexes. Dans notre étude, on entraîne une fonction d'énergie de réseau de neurones graphique (GNN) à une résolution CG en utilisant des données de simulation atomique. L'objectif est d'interpréter le modèle d'une manière qui donne des aperçus plus profonds sur les interactions capturées, au-delà de simplement prédire des valeurs d'énergie.

#Propagation de la Pertinence par Couches

Pour interpréter la sortie de notre modèle d'apprentissage automatique, on utilise une méthode appelée Propagation de la Pertinence par Couches (LRP). LRP est une technique conçue pour expliquer les prévisions du modèle en décomposant la sortie en contributions de différentes caractéristiques d'entrée. Dans notre cas, on veut comprendre comment divers groupes de perles CG contribuent à la prévision d'énergie du modèle.

La méthode LRP fonctionne en attribuant un « score de pertinence » à chaque caractéristique d'entrée basé sur combien elle contribue à la prévision finale. Ce score nous aide à comprendre quelles interactions sont les plus significatives pour déterminer l'énergie totale du système.

Dans notre application, la méthode GNN-LRP nous permet de voir comment les interactions à 2 corps et à 3 corps contribuent aux prévisions d'énergie. Ça nous donne une image plus claire des interactions physiques en jeu dans nos modèles CG.

#Applications au Méthane et à l'Eau

Pour illustrer notre approche, on analyse des modèles CG pour le méthane et l'eau en vrac. Le méthane est relativement simple, avec des interactions faibles, ce qui en fait un cas test idéal. L'eau, par contre, est plus complexe à cause de sa capacité à former des liaisons hydrogène et à exhiber des structures complexes.

Pour les deux systèmes, on entraîne deux modèles CG en utilisant différentes architectures de GNN. On interprète ensuite les prévisions faites par les modèles en utilisant GNN-LRP pour comprendre à quel point les modèles capturent les caractéristiques essentielles de ces fluides.

Dans nos résultats, on trouve que les deux modèles CG reproduisent avec succès les fonctions de distribution radiale (RDF) pour le méthane et l'eau. Les RDF fournissent un aperçu de la façon dont les particules sont réparties dans l'espace, servant de bon benchmark pour l'exactitude du modèle.

#Aperçus Physiques des Interprétations de Modèle

En analysant les scores de pertinence de notre méthode GNN-LRP, on gagne des insights sur les types d'interactions qui sont les plus significatives pour le méthane et l'eau. Pour le méthane, les interactions sont surtout stabilisantes, ce qui indique que le modèle capte efficacement les forces qui maintiennent les molécules ensemble. En revanche, le modèle de l'eau révèle plus de complexité, avec des contributions qui indiquent des interactions stabilisantes dans la première couche de solvatation.

On examine aussi les scores de pertinence à 3 corps, en se concentrant sur les distributions angulaires entre groupes de trois atomes. Pour le méthane, les scores de pertinence sont proches de zéro pour différentes configurations angulaires, ce qui suggère que les interactions à 3 corps ne sont pas critiques. Cependant, pour l'eau, les interactions à 3 corps fournissent des corrections importantes pour les termes à 2 corps, soulignant leur nécessité pour modéliser avec précision le système.

#Insights sur la Protéine NTL9

Pour étendre notre analyse au-delà des fluides simples, on applique nos méthodes d'interprétation à un modèle de protéine, spécifiquement celui de NTL9. Cette protéine est bien étudiée et connue pour ses parcours de repliement complexes, ce qui en fait un cas intéressant pour tester nos méthodes.

On entraîne un modèle CG pour NTL9 à partir de données atomiques, en se concentrant sur la façon dont le modèle apprend les caractéristiques structurelles associées aux états repliés et non repliés de la protéine. En analysant les scores de pertinence, on peut identifier quelles interactions entre acides aminés sont stabilisantes ou déstabilisantes dans différents états de la protéine.

Nos résultats montrent que le modèle capte efficacement des interactions spécifiques qui sont critiques pour la stabilité de la protéine. Par exemple, certaines interactions dans l'état replié s'alignent bien avec les structures secondaires attendues (comme les hélices alpha et les feuillets bêta), tandis que dans l'état non replié, on observe des interactions plus variées, indiquant la flexibilité de la protéine.

#Impact des Mutations sur la Stabilité des Protéines

De plus, on explore comment les mutations affectent les interactions apprises dans notre modèle CG. On sélectionne des mutations spécifiques connues pour impacter la stabilité de la protéine et on évalue leur influence en utilisant les scores de pertinence dérivés de notre modèle.

Notre analyse révèle que certaines mutations perturbent les interactions stabilisantes, causant une déstabilisation globale de la structure protéique. Cette découverte renforce notre compréhension que le modèle a réussi à capter les interactions à plusieurs corps et est sensible aux changements dans la composition de la protéine.

En comparant les scores de pertinence de la protéine de type sauvage à ceux des états mutés, on obtient des aperçus précieux sur comment l'identité et les interactions de chaque acide aminé contribuent à la stabilité globale de la protéine.

#Conclusion

En résumé, notre travail démontre le potentiel de l'apprentissage automatique, spécifiquement des GNN et des techniques d'IA explicable, pour améliorer notre compréhension des interactions moléculaires dans des systèmes complexes. En appliquant ces modèles à des représentations à grande échelle de fluides et de protéines, on atteint non seulement des prévisions d'énergie précises mais on découvre aussi des insights précieux sur les interactions physiques sous-jacentes.

Notre approche souligne l'importance des termes à plusieurs corps et fournit une voie pour interpréter systématiquement les modèles d'apprentissage automatique dans la dynamique moléculaire. Les recherches futures peuvent bâtir sur cette base, en explorant des systèmes plus complexes et en affinant les méthodes pour approfondir notre compréhension des interactions qui conduisent le comportement moléculaire.

En rendant les méthodes d'apprentissage automatique plus interprétables, on espère permettre aux chercheurs de divers domaines d'exploiter leur plein potentiel et d'améliorer la conception de simulations qui pourraient mener à de nouvelles découvertes en science et en ingénierie.