Investigando los mecanismos de degeneración de neuronas y axones

La degeneración neuronal es un problema común que afecta muchas enfermedades, incluyendo el Alzheimer y la ELA. Una parte clave de este problema es la muerte de las neuronas y la pérdida de sus largas extensiones llamadas axones. A pesar de la investigación en curso, aún no entendemos completamente cómo ocurren estos procesos.

#Mecanismos de Pérdida de Neuronas y Axones

Diferentes procesos controlan la muerte de neuronas y la pérdida de axones. Por ejemplo, una proteína llamada BAX juega un papel central en la muerte neuronal. Sin embargo, eliminar BAX no detiene la degeneración de los axones después de una lesión. Esto significa que las reglas sobre cómo los axones y los cuerpos neuronales responden al daño son diferentes. Otra proteína, SARM1, es crítica para la respuesta del axón cuando se corta, pero no funciona en todos los casos de degeneración neuronal. Esto muestra que no todas las enfermedades neurodegenerativas siguen el mismo patrón.

#El Papel de las Mitocondrias

Las mitocondrias son esenciales para la salud de los axones. Ayudan a proporcionar energía, controlar el estrés y manejar los niveles de calcio dentro de las células. Mantener la estructura mitocondrial sana es crucial, ya que las mitocondrias pueden ayudar a reparar el daño o contribuir a la degeneración. Este proceso se ve influenciado por cómo se dividen y fusionan las mitocondrias.

Cuando las mitocondrias se dividen de manera incorrecta, puede haber problemas. Una proteína importante en este proceso es Drp1, que ayuda a las mitocondrias a dividirse. Notablemente, DRP1 también juega un papel en la muerte neuronal. Cuando se desencadena la apoptosis, DRP1 ayuda a llevar BAX a las mitocondrias, lo que lleva a la liberación de factores que causan la muerte celular.

#Vacíos en el Conocimiento Actual

Mucho de lo que sabemos sobre la degeneración neuronal proviene de estudios en células no neuronales o modelos animales. Si bien estos estudios brindan información valiosa, necesitamos ver cómo se aplican estos hallazgos específicamente a las neuronas humanas. Los avances recientes ahora permiten a los investigadores crear diferentes tipos de neuronas humanas para estudiar. Esto abre nuevas avenidas para entender cómo se comportan las neuronas después de una lesión.

#Enfoque en i3Neurons

Los investigadores han desarrollado un modelo específico llamado i3Neurons, que son neuronas humanas creadas a partir de células madre. Usaron estas neuronas para estudiar qué pasa cuando un axón es dañado por un láser. Encontraron que, después de la lesión, la parte del axón más cercana al cuerpo neuronal también degenera, lo que fue bastante sorprendente porque estudios previos en ratones mostraron que sus neuronas podían sobrevivir y regenerarse después de lesiones similares.

En las neuronas humanas, después de que se cortó el axón, las mitocondrias cercanas a la lesión se encogieron y comenzaron a dividirse. Este proceso estaba vinculado a la muerte del cuerpo neuronal. La proteína DLK, que es importante para la respuesta del neurona a la lesión, reguló esta división de mitocondrias. Cuando los investigadores bloquearon DLK o DRP1, encontraron que las neuronas estaban protegidas de la degeneración y la muerte celular.

#Axotomía y Su Efecto en las Neuronas

La axotomía, el proceso de cortar un axón, ha sido un método tradicional para estudiar la degeneración axonal. Cuando se cortan axones, la parte del axón desconectada del cuerpo celular pasa por un proceso conocido como degeneración walleriana. Esto implica la acción de SARM1. Sin embargo, en los nuevos hallazgos de i3Neurons, la parte del axón aún conectada a la neurona también comenzó a degenerarse.

#Cómo La Lesión Desencadena Cambios

Después de que un axón se lesiona, ocurre una ola de división mitocondrial, que está vinculada tanto a la degeneración del axón como a la muerte neuronal. Los investigadores observaron cambios mitocondriales solo segundos después de la lesión. Esta respuesta rápida no fue influenciada por cuán lejos estaban las mitocondrias del sitio de la lesión.

Este proceso de división está controlado por DRP1, y reducir DRP1 evitó los cambios en el número de mitocondrias tras una lesión. Los niveles de calcio dentro de los axones también jugaron un papel significativo, ya que la entrada de calcio era necesaria para la respuesta de división.

#Entendiendo el Papel de DLK

Para entender mejor cómo ocurre la degeneración neuronal, los investigadores investigaron DLK. Esta proteína actúa como un jugador clave en la respuesta de la neurona a la lesión axonal. En neuronas humanas, se encontró que DLK se asocia con un gran número de mitocondrias axonales. Después de una lesión, DLK apareció en sitios de división mitocondrial.

Cuando los investigadores eliminaron DLK de las neuronas, notaron que las mitocondrias no se dividieron tras la axotomía. Esto indica que DLK es crucial para desencadenar la respuesta que lleva a la división mitocondrial.

#Papel de la Activación de DRP1

Notablemente, se demostró que DLK ayuda a activar DRP1 al fosforilarlo, lo que promueve la fisión mitocondrial. Esto se demostró en experimentos de laboratorio utilizando un tipo celular común, HEK293. Cuando DLK se sobreexpresó, llevó a un aumento en la fosforilación de DRP1, lo cual es importante para controlar la vía de muerte mitocondrial.

#Impacto de la Lesión Axonal en Vías de Señalización

Después de la axotomía, los investigadores analizaron cómo la señalización de DLK podría llevar a la activación de DRP1 en neuronas humanas. En neuronas tipo salvaje, se encontró un aumento en DRP1 fosforilado después de la lesión. Sin embargo, este aumento no ocurrió en neuronas sin DLK, confirmando que DLK es necesario para este proceso.

#Efectos de Apuntar a DRP1 y DLK

Tanto DLK como DRP1 juegan roles esenciales en la muerte neuronal después de una lesión. Los estudios mostraron que las neuronas sin DLK se mantuvieron más sanas y mantuvieron sus axones durante más tiempo tras la lesión. De manera similar, reducir DRP1 con técnicas específicas también condujo a mejores tasas de supervivencia para las neuronas.

En experimentos utilizando inhibidores, los investigadores encontraron que bloquear DRP1 o DLK retrasó la degeneración de los axones y protegió a las neuronas de la muerte.

#Investigando BAX en la Muerte Neuronal

Los investigadores también exploraron si BAX, otra proteína vinculada a la muerte celular, estaba involucrada en los procesos de degeneración observados. Se descubrió que BAX desempeñaba un papel importante tanto en la muerte del axón como de la neurona. Bloquear la actividad de BAX ayudó a preservar la salud de las neuronas después de la lesión, mostrando aún más la importancia de esta proteína.

#Implicaciones para la Terapia

Entender estas vías abre la puerta a nuevos enfoques de tratamiento para enfermedades neurodegenerativas. Por ejemplo, apuntar a BAX o a las proteínas involucradas en la dinámica mitocondrial podría ser estrategias potenciales. Si bien la investigación sobre estas terapias sigue en curso, los hallazgos enfatizan la necesidad de más estudios.

#Conclusión

Esta investigación ha revelado una vía crítica en neuronas humanas que puede llevar a la degeneración después de una lesión axonal. Al estudiar las interacciones entre DLK, DRP1 y BAX, los investigadores están comenzando a entender cómo el daño neuronal conduce a la muerte celular. La investigación futura necesitará determinar la importancia de estos hallazgos en contextos más amplios, lo que podría conducir a nuevas estrategias para tratar enfermedades neurodegenerativas.