Disautonomía familiar: Perspectivas de la investigación con modelos de ratón

La Disautonomía Familiar (DF) es un trastorno genético que afecta el sistema nervioso. También se le conoce como síndrome de Riley-Day. Esta condición afecta tanto los sistemas nervioso sensorial (que incluye cómo sentimos las cosas) como el sistema nervioso autónomo (que controla funciones corporales automáticas como la respiración y la frecuencia cardíaca). Las personas con DF pueden tener problemas graves para regular la temperatura, sentir dolor y controlar la frecuencia del corazón.

#Síntomas de la Disautonomía Familiar

Los síntomas principales de la DF incluyen:

• Insensibilidad al dolor y a la temperatura, lo que significa que los pacientes pueden no sentir cuando están heridos o si están demasiado calientes o fríos.
• Dificultad para llorar, que puede aparecer como falta de lágrimas.
• Problemas con el corazón, como ritmos cardíacos irregulares.
• Problemas de visión, especialmente con la retina, que pueden llevar a problemas de vista.
• Ataxia progresiva, que se refiere a problemas de coordinación y equilibrio.

Lamentablemente, muchas personas con esta condición no viven más allá de los 40 años.

#Causas Genéticas de la Disautonomía Familiar

La DF es causada por un cambio genético específico en el gen ELP1. Este gen es responsable de producir una proteína importante para ciertos procesos celulares en el sistema nervioso. Una mutación en este gen lleva a una reducción de la proteína ELP1, especialmente en las células nerviosas.

#El Papel del Cerebelo

El cerebelo es una parte del cerebro que juega un papel clave en coordinar el movimiento y el equilibrio. Los investigadores encontraron que el gen ELP1 se altera más comúnmente en el cerebelo que en otras áreas del cuerpo, sugiriendo que los bajos niveles de proteína ELP1 en esta parte del cerebro pueden contribuir a los problemas de coordinación en los pacientes con DF.

#Investigando la Función de Elp1 en el Cerebelo

Para entender cómo la pérdida de ELP1 afecta el equilibrio y la coordinación, los investigadores crearon un modelo de ratón modificado donde se eliminó ELP1 de ciertas células cerebrales llamadas progenitores de Células Granulares. Estos ratones empezaron a mostrar signos de ataxia, o problemas de equilibrio, a las ocho semanas de edad.

Aunque la estructura general de su cerebelo parecía normal bajo un microscopio, estos ratones tenían menos células granulares, que son críticas para la función adecuada del cerebelo. A una edad joven, mostraron menos células granulares maduras y dendritas más cortas en las células de Purkinje, otro tipo de célula cerebral. La pérdida de ELP1 parecía llevar a un aumento de la muerte celular en las células granulares en desarrollo.

#Niveles de ELP1 en Progenitores de Células Granulares

Investigaciones anteriores mostraron que ELP1 es más abundante en el desarrollo temprano del cerebelo y se mantiene alto en las células granulares durante el crecimiento. Para evaluar cómo cambiaron los niveles de ELP1 a lo largo del desarrollo, los científicos observaron diferentes etapas y tipos de células tanto en humanos como en ratones. Descubrieron que mientras la expresión de ELP1 aumentaba en las células cerebelosas humanas, las células de ratón mostraban una disminución después del nacimiento.

A pesar de estas diferencias, ELP1 se siguió expresando en altos niveles en las células granulares en ambas especies. Esto sugiere que ELP1 es crucial para la salud de estas células a lo largo del desarrollo.

#Proliferación Celular y Expresión de ELP1

Experimentos adicionales revelaron que los progenitores de células granulares expresan altos niveles de ELP1 mientras aún están dividiéndose y creciendo. Los investigadores confirmaron que cuando estas células fueron estimuladas a crecer en un laboratorio usando un factor de crecimiento específico, mantuvieron niveles más altos de la proteína ELP1. Al diferenciarse en células granulares maduras, los niveles de ELP1 disminuyeron.

Al crear un modelo de ratón que eliminó específicamente ELP1 en los progenitores de células granulares, los investigadores encontraron una marcada disminución en los niveles de ELP1 en estas células, pero no en las células de Purkinje. Esto sugiere que ELP1 es crítico para las células granulares, pero su ausencia no afecta significativamente a otros tipos de células en el cerebelo.

#Cambios Comportamentales en Ratones Knockout de Elp1

Los ratones a los que se les eliminó ELP1 de sus células granulares mostraron signos claros de ataxia, que se hicieron más evidentes a medida que envejecían. Los animales mostraron una marcha inestable similar a la que se ve en otros modelos de ratón para ataxia. Los investigadores monitorearon cuidadosamente su salud y habilidades motoras usando varias pruebas que medían movimiento, fuerza y equilibrio.

Estas pruebas indicaron que a medida que los ratones envejecían, su función motora empeoraba. Para cuando tenían doce semanas, los ratones knockout de Elp1 mostraron déficits significativos en el rendimiento motor en comparación con sus contrapartes de control.

#Cambios Estructurales en el Cerebelo

Al examinar los cerebros de los ratones knockout mayores, los científicos observaron que sus Cerebelos eran más pequeños y contenían menos células granulares que los de los ratones de control. Esta disminución de tamaño probablemente resultó de la pérdida temprana de células granulares, ya que el área del cerebelo responsable de estas células se redujo significativamente.

A pesar de estas diferencias, el número total de células de Purkinje permaneció sin cambios, aunque sus dendritas eran más cortas. La reducción de la conexión entre las células granulares y las células de Purkinje podría explicar los problemas de coordinación motora observados en estos ratones.

#Cambios en el Desarrollo Temprano en Ratones Knockout de Elp1

Los investigadores también observaron a los ratones a una edad más temprana, justo después del nacimiento. Encontraron que incluso a los siete días de edad, los ratones knockout mostraban una ligera disminución en el tamaño y el peso del cerebelo. Si bien el número total de progenitores de células granulares no cambió significativamente, había menos células granulares maduras en comparación con los ratones de control.

Esto indica que los problemas de coordinación asociados con la pérdida de ELP1 pueden comenzar mucho antes en el desarrollo.

#Mecanismos Moleculares Detrás de la Ataxia

A nivel molecular, los científicos exploraron los cambios en la expresión génica causados por la pérdida de ELP1. Encontraron que varios genes relacionados con la respuesta al estrés, el control del ciclo celular y la apoptosis (muerte celular programada) se vieron significativamente afectados. El perfil transcripcional reveló que la pérdida de ELP1 llevó a un aumento en la expresión de genes que inhiben la actividad del ciclo celular y aumentan la apoptosis.

Estos hallazgos apuntan a un aumento del estrés dentro de los progenitores de células granulares, lo que lleva a más muertes celulares. Esta muerte celular aumentada probablemente explica el número reducido de células granulares maduras y, en última instancia, contribuye al desarrollo de ataxia.

#Similitudes con Condiciones Humanas

Los hallazgos en el modelo de ratón establecen paralelismos con los síntomas que se ven en pacientes con DF. Las personas con DF a menudo tienen dificultades con el equilibrio y la coordinación que empeoran con el tiempo. Aunque los mecanismos exactos en los humanos pueden diferir, el papel de ELP1 en mantener la salud de las células granulares en el cerebelo puede ser relevante para entender por qué surgen problemas de coordinación en estos pacientes.

#Conclusión

En general, el estudio muestra que ELP1 juega un papel vital en la salud y función de las células granulares dentro del cerebelo. La pérdida de ELP1 lleva a una reducción de las poblaciones de células granulares y un aumento de la muerte celular, resultando en problemas significativos de coordinación motora. Comprender estos mecanismos podría proporcionar información sobre posibles enfoques terapéuticos para condiciones como la Disautonomía Familiar y Ataxias asociadas. Se necesita más investigación para explorar cómo estos hallazgos se traducen en la salud humana y el potencial de intervenciones que podrían mejorar los resultados para los pacientes.