Nueva terapia apunta a proteínas RAS en el cáncer de páncreas

El cáncer de páncreas es una enfermedad grave, con solo el 12% de los pacientes sobreviviendo en todas las etapas. En 2024, se estima que el cáncer de páncreas causará más de 50,000 muertes en Estados Unidos, convirtiéndose en el tercer tipo de cáncer más letal. La mayoría de los pacientes con cáncer de páncreas tienen una variante de la proteína KRAS, que se encuentra en aproximadamente el 95% de los casos. Algunos pacientes podrían tener otros tipos de Proteínas RAs o KRAS normales.

Las proteínas RAS juegan un papel crítico en el crecimiento celular. Responden a señales que ayudan a controlar cómo crecen y se dividen las células. Cuando RAS se activa de forma constante, puede llevar al cáncer. RAS ha sido visto durante mucho tiempo como difícil de atacar con medicamentos porque no tiene lugares claros para que los fármacos se unan y a menudo es abrumado por otras moléculas en la célula que compiten por unirse.

Los medicamentos actualmente aprobados que atacan mutaciones específicas en la proteína KRAS solo funcionan para una minoría de cánceres. Estos fármacos también pueden llevar a resistencia tras el tratamiento. Para superar estos problemas, los científicos están trabajando en tratamientos que buscan descomponer directamente las proteínas RAS, lo que podría prevenir el crecimiento de varios tipos de tumores.

#Desarrollando Nuevas Terapias

En este estudio, los investigadores crearon un nuevo tipo de terapia que usa mRNA para introducir una proteína que puede descomponer RAS dentro de las células cancerosas. La proteína en cuestión se llama RRSP, que ha sido estudiada por su capacidad de atacar y degradar específicamente las proteínas RAS. Esta proteína proviene de una toxina bacteriana y corta RAS en un punto específico, evitando que señale el crecimiento celular. Es importante destacar que RRSP no afecta a proteínas similares, asegurando que solo apunte a la familia RAS.

RRSP puede cortar las formas principales de proteínas RAS, incluyendo aquellas con mutaciones comunes relacionadas con el cáncer. En pruebas de laboratorio, cuando RRSP estaba activo, se detuvo el crecimiento celular y, en muchos casos, causó la muerte celular en más del 80% de las líneas celulares cancerosas probadas, incluyendo varios tipos comunes de cáncer como leucemia, pulmón y cáncer de mama.

Sin embargo, RRSP tiene un par de desafíos importantes que obstaculizan su uso en pacientes. Es relativamente grande y no puede entrar fácilmente en las células por sí solo sin formar parte de una estructura más grande. Avances recientes en sistemas de entrega usando pequeños transportadores hechos de materiales sintéticos ofrecen una forma prometedora de introducir RRSP en las células donde puede funcionar.

#Nanotransportadores Sintéticos para la Entrega de Genes

Los investigadores han desarrollado un sistema de entrega llamado PPDP2, que consiste en un polímero que puede llevar moléculas dentro de las células. Se ha demostrado que es seguro en estudios con otras aplicaciones médicas. Este sistema puede ayudar a entregar mRNA que codifica para RRSP en células de cáncer de páncreas, llevando a la degradación de RAS.

PPDP2 está diseñado para cambiar de forma en ambientes ácidos, permitiéndole liberar su contenido dentro de las células. El estudio confirmó que PPDP2 podría entregar efectivamente mRNA para la producción de proteínas en células cancerosas sin causar toxicidad ni desencadenar respuestas inflamatorias.

En experimentos de laboratorio, PPDP2 pudo entregar mRNA que produce una proteína fluorescente verde (GFP) en células de cáncer de páncreas, permitiendo a los investigadores visualizar la entrega y expresión exitosa.

#Probando la Eficiencia de la Entrega de mRNA

Para confirmar que PPDP2 funciona bien para entregar mRNA, los investigadores probaron una variedad de experimentos. Encontraron que hasta el 80% de las células de cáncer de páncreas expresaron con éxito la GFP entregada después del tratamiento con PPDP2. Los resultados mostraron que PPDP2 superó a los métodos estándar de entrega de genes en estas pruebas.

En ensayos adicionales con células de cáncer de páncreas de ratón, los investigadores usaron PPDP2 para introducir mRNA que codifica RRSP. La entrega exitosa llevó a la degradación de las proteínas RAS, indicando que el sistema funciona efectivamente para producir la proteína terapéutica.

#Reduciendo el Crecimiento Tumoral en Ratones

Después de demostrar la efectividad de PPDP2 en la entrega de mRNA en células, los investigadores pasaron a probar si este método también podría funcionar en animales vivos. Se formaron tumores pancreáticos en ratones, y luego recibieron inyecciones de PPDP2 que transportaban mRNA que instruye a las células a producir RRSP.

Los resultados fueron prometedores: los tumores que recibieron el tratamiento con RRSP mostraron reducciones significativas de tamaño en comparación con los tumores de control que no recibieron el tratamiento. Los investigadores también probaron una versión del mRNA que produce un RRSP no funcional y encontraron que incluso esta variante podía inhibir el crecimiento tumoral, probablemente al interferir con la señalización de RAS sin necesidad de desprenderse y degradarse.

#Entendiendo los Cambios Tumorales

El examen histológico de los tumores tratados reveló que aquellos que recibieron el tratamiento con RRSP mostraron una clara reducción en marcadores asociados con alta proliferación celular y crecimiento activo. Parecía que la organización general del tejido tumoral también estaba afectada, mostrando signos de menor densidad y desorganización.

Los niveles reducidos de RAS y su marcador de señalización descendente (fosfo-ERK) en los tumores tratados confirmaron que RRSP estaba interactuando activamente con sus proteínas objetivo, llevando a menos crecimiento celular y proporcionando evidencia del mecanismo de acción terapéutico en funcionamiento.

#Explorando la Entrega Sistémica

El estudio también exploró la posibilidad de entregar RRSP de manera más amplia dentro del cuerpo en lugar de solo directamente en los tumores. Los investigadores crearon un modelo especial de ratón que tenía un receptor para la proteína terapéutica presente en todas las células, permitiéndoles probar si la entrega sistémica llevaría a efectos tóxicos.

Los ratones tratados con RRSP sistémico mostraron algunos efectos adversos a dosis más altas, sugiriendo que se debe tener cuidado con las cantidades dadas, pero la mayoría de los ratones no mostraron problemas de salud significativos durante el experimento. La conclusión principal fue que la entrega sistémica de RRSP podría ser segura a ciertos niveles de dosis.

#Preocupaciones sobre la Resistencia

Una preocupación significativa con las terapias contra el cáncer es la posibilidad de que las células cancerosas se vuelvan resistentes a los tratamientos con el tiempo. El estudio mostró que la capacidad de RRSP para actuar sobre todos los miembros de la familia RAS reduce las posibilidades de que se desarrolle resistencia. Los investigadores notaron que incluso después del tratamiento, los tumores no mostraron signos de re-crecimiento cuando se monitorearon durante un período prolongado.

Usando modelado estructural, los investigadores confirmaron que RRSP se une a RAS de una manera que hace que sea menos probable que los tumores desarrollen resistencia, ya que la proteína tiene muchos sitios de interacción y no depende de ningún punto único para su función.

#Conclusión

Este estudio destaca el progreso que se está haciendo para desarrollar tratamientos efectivos para el cáncer de páncreas. Al emplear nanotecnología y sistemas de entrega de mRNA, la investigación apunta hacia nuevas formas de abordar los cánceres impulsados por RAS de manera más efectiva que las opciones actuales.

Los resultados prometedores de las pruebas preclínicas sugieren que se justifican más estudios para refinar estas terapias y evaluar su potencial en entornos clínicos. Al enfocarse en mecanismos que pueden degradar RAS y limitar el crecimiento de células cancerosas, este enfoque puede allanar el camino para tratamientos que ofrezcan mejores resultados a los pacientes que sufren de una de las formas de cáncer más desafiantes.