Infecciones por Neumococo: La Batalla Interna

Streptococcus pneumoniae, a menudo llamado neumococo, es un tipo de bacteria que puede vivir en la nariz y la garganta de muchas personas sanas sin causar problemas. Alrededor del 5-10% de los adultos sanos llevan esta bacteria. Sin embargo, puede causar enfermedades graves si se propaga a los pulmones y provoca Neumonía. Esta bacteria es la principal causa de neumonía adquirida en la comunidad, que es un tipo de neumonía que la gente obtiene fuera de los hospitales.

Las infecciones neumocócicas pueden volverse muy serias. Cuando la bacteria se mueve de los pulmones al torrente sanguíneo, puede causar infecciones severas como septicemia (una infección grave en la sangre) y meningitis (una infección que afecta el cerebro y la médula espinal). Estas infecciones graves pueden triplicar el riesgo de muerte. A nivel mundial, las infecciones neumocócicas pueden llevar a alrededor de 14 millones de casos y cerca de un millón de muertes cada año. Aunque las vacunas y los antibióticos son las principales formas de combatir estas infecciones, la resistencia creciente a los antibióticos y la eficacia limitada de algunas vacunas han llevado a los científicos a buscar nuevas formas de tratar estas infecciones atacando la respuesta inmune que causa daño en los tejidos.

#Cómo responde el cuerpo al neumococo

Cuando el neumococo infecta los pulmones, atrae a un tipo de glóbulo blanco llamado leucocitos polimorfonucleares (PMNs), también conocidos como Neutrófilos. Estas células son esenciales porque ayudan a combatir infecciones. Lo hacen de varias maneras. Por ejemplo, pueden producir especies reactivas de oxígeno (ROS) para matar bacterias, formar estructuras llamadas trampas extracelulares de neutrófilos (NETs) que atrapan y matan bacterias, y liberar enzimas como la catepsina G y la elastasa de neutrófilos.

En personas o animales con bajos niveles de neutrófilos, las infecciones neumocócicas pueden ser mucho peores porque no hay suficientes células para combatir la infección. Sin embargo, si hay demasiados neutrófilos acumulándose en los pulmones, esto puede dañar el tejido pulmonar y aumentar el riesgo de que la bacteria se propague a otras partes del cuerpo.

Los investigadores han descubierto que algunos medicamentos que inhiben la actividad de estas enzimas pueden reducir la infección pulmonar y mejorar las tasas de supervivencia en experimentos con ratones. Si se eliminan los neutrófilos después de 18 horas de infección, esto puede reducir la gravedad de la enfermedad y controlar la propagación de la bacteria.

#El papel del reclutamiento de neutrófilos

Las señales quimiotácticas, que ayudan a guiar a los neutrófilos al sitio de la infección, no solo dirigen el movimiento de estas células inmunitarias sino que también afectan cuán destructivas son para los tejidos. Un factor de virulencia significativo liberado por el neumococo es la neumolisina (PLY). Este factor puede dañar los tejidos y ayudar a que la bacteria se propague en el cuerpo. Estimula ciertas vías en las células pulmonares, llevando a la producción y liberación de sustancias que atraen más neutrófilos.

Una de estas sustancias es el hepoxilina A3 (HXA3), conocido por ser un fuerte atractivo que impulsa la inflamación tanto en infecciones pulmonares como intestinales. HXA3 no solo atrae a los neutrófilos, sino que también influye en cómo funcionan. Por ejemplo, puede activar la liberación de calcio en los neutrófilos, evitar que mueran, llevar a la formación de NETs y producir más mediadores inflamatorios.

Los investigadores encontraron que cuando los neutrófilos no pueden producir HXA3, hay menos neutrófilos en los pulmones, niveles más bajos de bacterias en la sangre y una mejor supervivencia durante infecciones pulmonares. Esto sugiere que controlar HXA3 y sus efectos en los neutrófilos podría ayudar a manejar el daño causado por la respuesta inmune a las infecciones neumocócicas.

#Investigando los efectos de HXA3 en los neutrófilos

Los neutrófilos cambian su comportamiento cuando encuentran factores bacterianos. Sin embargo, los efectos específicos de HXA3 durante la infección neumocócica no se entendían completamente. Muchas de las dificultades para estudiar HXA3 provienen de su inestabilidad en soluciones y la falta de modelos experimentales que reflejen con precisión cómo se comporta el neumococo en los pulmones.

Los investigadores utilizaron modelos avanzados hechos de células madre pulmonares para estudiar cómo PLY promueve el movimiento de los neutrófilos y daña el tejido pulmonar. Se centraron en el metil éster de HXA3, una forma estable de HXA3, que se encontró que promovía el movimiento de neutrófilos y el daño a las barreras pulmonares durante las infecciones.

Los estudios revelaron que cuando HXA3 estaba presente, los neutrófilos no solo se movían a las áreas infectadas, sino que también aumentaban sus efectos destructivos, lo que llevaba a un mayor daño en los tejidos. Enfocar estas actividades destructivas de HXA3 en los neutrófilos podría ayudar a reducir la gravedad de la enfermedad en animales infectados con neumococo.

#El papel de la vía 12-LOX

La infección por neumococo activa una vía específica en las células pulmonares llamada vía 12-LOX. Los investigadores estudiaron las diferencias entre cepas normales de neumococo y aquellas que carecían del factor PLY. Inyectaron ratones con ambos tipos de bacterias y encontraron que la cepa que contenía PLY causaba más inflamación y permitía que más neutrófilos entraran en los pulmones.

Los efectos dañinos de la bacteria incluían un aumento de la permeabilidad de las barreras pulmonares, lo que lleva a un mayor movimiento bacteriano hacia el torrente sanguíneo. Cuando los investigadores utilizaron el inhibidor de 12-LOX CDC en ratones infectados, encontraron que se reducía la infiltración de neutrófilos y los niveles de bacterias en la sangre, lo que demuestra que la vía 12-LOX juega un papel crucial en cómo se propaga el neumococo durante las infecciones pulmonares.

#Modelos de infección neumocócica

Los avances recientes en la creación de modelos epiteliales de las vías respiratorias que imitan los pulmones humanos reales permitieron a los científicos estudiar de manera más efectiva cómo el neumococo interactúa con los neutrófilos. Usando estos modelos, demostraron que la presencia de PLY y la activación de la vía 12-LOX eran vitales para que los neutrófilos se movieran a los pulmones y la bacteria se propagara.

En entornos de laboratorio, los investigadores notaron que cuando infectaron estos modelos pulmonares con neumococo, los neutrófilos se movían al tejido pulmonar y causaban daños. Las condiciones experimentales que implicaban inhibir la vía 12-LOX redujeron significativamente el movimiento de neutrófilos y el daño resultante a la barrera epitelial.

#Identificando factores solubles

Los investigadores exploraron los factores solubles producidos por modelos pulmonares infectados después de ser desafiados con neumococo. Recogieron sobrenadantes de células pulmonares infectadas y los utilizaron para ver si podían inducir el movimiento de neutrófilos y el daño a la barrera en otros modelos celulares que carecían de la vía 12-LOX. Los resultados sugirieron que las sustancias liberadas por las células pulmonares infectadas podían de hecho atraer neutrófilos y contribuir a la ruptura de las barreras de tejido.

Esta línea de investigación destacó la importancia de entender qué factores se liberan durante las infecciones, ya que pueden ayudar a combatir las infecciones o contribuir al daño tisular.

#Los efectos de HXA3 durante la infección

Los investigadores investigaron más a fondo el papel de HXA3 en promover el movimiento de neutrófilos y el daño a la barrera. Encontraron que añadir metil éster de HXA3 a modelos pulmonares infectados conducía a un movimiento significativo de neutrófilos y a la ruptura de barreras. Comparando HXA3 con otros conocidos atractantes de neutrófilos, los investigadores encontraron que mientras tanto HXA3 como fMLP podían impulsar el movimiento de neutrófilos, HXA3 causaba más daño tisular.

HXA3 promovía una forma de comportamiento de neutrófilos que llevaba a una mayor destrucción del tejido pulmonar en comparación con fMLP. Este hallazgo subraya la necesidad de tratamientos específicos que puedan mitigar los efectos dañinos de HXA3 sin obstaculizar la capacidad de los neutrófilos para combatir la infección.

#Elastasa de neutrófilos y daño tisular

La elastasa de neutrófilos (NE) es una enzima liberada por neutrófilos que puede descomponer tejidos y está involucrada en la respuesta inflamatoria del cuerpo. Los estudios mostraron que los neutrófilos estimulados por HXA3 producían más NE durante la infección neumocócica. Analizando los PMNs en diferentes condiciones se reveló que aquellos expuestos a HXA3 tenían una mayor actividad de NE, la cual estaba relacionada con el daño tisular.

En experimentos con ratones, los investigadores encontraron que la presencia de NE correspondía con niveles más altos de bacterias en la sangre, indicando un vínculo directo entre la actividad de NE y el aumento de la gravedad de la infección.

#Inhibiendo la elastasa de neutrófilos

Para determinar si bloquear NE ayudaría a proteger las barreras pulmonares durante la infección, los investigadores probaron medicamentos que inhiben la actividad de NE en ratones infectados con neumococo. Tanto el inhibidor de NE Sivelestat como el inhibidor de degranulación Nexinhib20 fueron probados por su efectividad en reducir el daño tisular y la propagación bacteriana.

Ninguno de los medicamentos cambió los niveles de bacterias en los pulmones ni el número de neutrófilos presentes. Sin embargo, ambos inhibidores redujeron significativamente la actividad de NE en los pulmones, demostrando el potencial de dirigir NE para proteger el tejido pulmonar.

#Conclusión: apuntando a las respuestas patológicas

Las infecciones pulmonares causadas por patógenos bacterianos como el neumococo siguen siendo un problema de salud significativo. Aunque la respuesta inmune del cuerpo es crucial para combatir las infecciones, también puede provocar daño en los tejidos. El desafío es desarrollar tratamientos que puedan manejar las infecciones de manera efectiva minimizando la respuesta inmune que causa daño.

La investigación sobre HXA3 y sus efectos en los neutrófilos destaca la importancia de enfocarse en respuestas inmunitarias específicas que contribuyen al daño durante la infección. Al entender las vías y mecanismos involucrados, los científicos pueden crear terapias que gestionen las respuestas inmunitarias dañinas mientras permiten que el cuerpo combata las infecciones de manera efectiva.