Células Progenitoras Retinales: Metabolismo y Desarrollo

La retina, que está en la parte de atrás del ojo, juega un papel clave en cómo vemos. Está formada por diferentes tipos de células que trabajan juntas para procesar la información visual. En una retina sana, hay células importantes, como los Fotorreceptores (bastones y conos), que detectan la luz; las células ganglionares, que envían señales al cerebro; y células de soporte llamadas glía de Müller. Todas estas células tienen que crearse en las cantidades y momentos correctos para que nuestra visión funcione bien.

#El Rol de las Células Progenitoras Retinales

Antes de que se formen estas células especializadas, provienen de un tipo de célula llamada células progenitoras retina (RPCs). Las RPCs pueden desarrollarse en cualquier tipo de célula necesaria en la retina. La investigación ha demostrado que las RPCs pasan por una serie de etapas, donde se dividen y luego se diferencian en los varios tipos de células.

Por ejemplo, en ratones, las RPCs comienzan a cambiar alrededor del día 12 de desarrollo embrionario y terminan de desarrollarse alrededor del día 10-12 postnatal. Inicialmente, las RPCs se dividen simétricamente, produciendo dos RPCs, pero con el tiempo, empiezan a dividirse asimétricamente, creando una RPC y una célula diferenciada. Hacia el final del proceso de desarrollo, pueden dividirse en dos células que no se dividen más.

Este desarrollo no ocurre todo de una vez. Diferentes tipos de células retinianas nacen en momentos superpuestos. Por ejemplo, las células ganglionares, horizontales y de cono se producen primero, seguidas de las células amacrinas, células bipolares, bastones y glía de Müller.

A pesar de los avances en la investigación, aún no entendemos completamente cómo las RPCs interpretan señales de su entorno para producir la mezcla adecuada de células retinianas.

#Producción de Energía en la Retina

Las RPCs necesitan energía para crecer y dividirse, y producen principalmente esta energía a través de un proceso llamado glucólisis. En la glucólisis, la glucosa se descompone en piruvato, que luego puede ser usado para más energía en las mitocondrias o convertirse en lactato. Mientras que otras células suelen depender de un proceso diferente llamado fosforilación oxidativa, las células retinianas se apegan mayormente a la glucólisis, incluso cuando hay oxígeno disponible. Esta dependencia de la glucólisis a veces se denomina efecto Warburg, que también se ve en algunas células cancerosas.

Curiosamente, en diferentes especies, las RPCs utilizan diversas fuentes para la glucólisis. Por ejemplo, en ranas, las RPCs dependen del glucógeno almacenado, mientras que en células retinianas humanas, la glucosa es crucial para el desarrollo temprano. Estudios en ratones han demostrado que ciertos procesos, como la mitofagia, ayudan a las RPCs a cambiar hacia la glucólisis, apoyando su crecimiento inicial hacia células ganglionares.

A pesar de nuestro entendimiento de cómo se produce energía, sigue sin estar claro cómo estos procesos metabólicos afectan la diferenciación de las RPCs en etapas de desarrollo posteriores.

#Metabolismo y Diferenciación

El reprogramado metabólico puede impactar cómo se desarrollan las células madre y las células progenitoras. En algunas líneas, se ha demostrado que el metabolismo influye en la diferenciación. Por ejemplo, la glucólisis puede alterar la expresión génica e influir en el destino de las células en el músculo esquelético y las células inmunitarias.

Para investigar cómo el metabolismo se cruzaba con el desarrollo en la retina, los investigadores se centraron en una proteína llamada PTEN, que puede inhibir la glucólisis. Cuando PTEN no funciona correctamente, las RPCs se dividen más rápido, llevando a una diferenciación más rápida de los fotorreceptores. Las observaciones indican que una glucólisis aumentada se asocia con cambios más rápidos en las RPCs, resultando en una disminución más rápida de estas células.

En modelos donde la actividad glucolítica está aumentada, los investigadores vieron una diferenciación acelerada de los fotorreceptores de bastón. Sin embargo, cuando se inhibió la glucólisis, ocurrió lo contrario: la proliferación de RPC y la diferenciación de fotorreceptores disminuyeron. Además, se encontró que la glucólisis era necesaria para la Señalización WNT, una vía crucial para el crecimiento y diferenciación celular.

#Cambios en la Actividad Glucolítica Durante el Desarrollo

La investigación ha demostrado que la actividad glucolítica en las RPCs cambia a lo largo del desarrollo. Al examinar datos de secuenciación de células individuales, los científicos pudieron identificar diferentes poblaciones de RPCs en varias etapas, junto con expresiones de genes glucolíticos. La expresión de genes glucolíticos alcanzó su punto máximo durante ventanas de desarrollo específicas, indicando una relación entre la actividad metabólica y el tiempo de diferenciación celular.

#Efectos de Inhibir la Glucólisis

Para entender mejor la importancia de la glucólisis en las RPCs, se realizaron experimentos utilizando tejido retinal. Cuando los explantes retinianos fueron tratados con un inhibidor de la glucólisis, hubo una notable reducción en la proliferación de RPCs. Esto se observó a través de niveles disminuidos de RPCs proliferantes etiquetadas con BrdU.

Además, tratar los explantes con dosis altas de inhibidores también afectó la diferenciación celular, causando una disminución en el número de precursores de fotorreceptores CRX+. Estos resultados indican que la glucólisis es vital tanto para el crecimiento como para la diferenciación de las RPCs.

#La Importancia de los Niveles de pH en el Destino Celular

Otro aspecto interesante de la glucólisis es cómo afecta el pH dentro de las células. A medida que ocurre la glucólisis, produce lactato y iones H+, que pueden elevar el pH intracelular. Un pH más alto puede promover la proliferación y diferenciación celular en las RPCs. Los estudios han mostrado que ajustar el pH del entorno donde crecen las RPCs influye en su capacidad para dividirse y diferenciarse.

#Explorando la Señalización Wnt

La señalización Wnt es una vía esencial que influye en cómo se desarrollan las RPCs. La investigación ha indicado que la glucólisis y la regulación del pH pueden impactar la actividad de señalización Wnt. Cuando se aumenta la glucólisis, la señalización Wnt también se eleva, lo que puede promover la proliferación y diferenciación de las RPCs.

Los experimentos revelaron que inhibir la señalización Wnt tenía efectos similares a inhibir la glucólisis, sugiriendo que Wnt actúa como un regulador crucial del comportamiento de las RPCs.

#Maduración de los Fotorreceptores

Además de promover el crecimiento de las RPCs, la glucólisis también juega un papel en la maduración de los fotorreceptores. Una actividad glucolítica elevada conduce a un aumento en la producción de fotorreceptores de bastón y apoya su desarrollo en células totalmente funcionales. La presencia de lactato y un pH más alto mejora este proceso, llevando a la maduración de los segmentos externos de los fotorreceptores, estructuras importantes para la detección de luz.

#Cómo Cambios en PTEN Impactan el Desarrollo Retinal

Cuando PTEN está ausente o no funciona, las células progenitoras retinianas aceleran su división y diferenciación. Esto conduce a menos bastones maduros y otras células retinianas. El estudio de este fenómeno arroja luz sobre cómo diversas vías metabólicas y procesos de señalización interactúan para dictar el destino de las células retinianas.

#Investigando Diferencias entre Especies en el Metabolismo de las RPC

Comparando hallazgos en ratones y otras especies, como ranas, se ha revelado que, aunque la glucólisis es una fuente común de energía en las RPCs, diferentes organismos pueden depender de estrategias metabólicas distintas. Por ejemplo, mientras que las ranas dependen del glucógeno almacenado, las RPCs de ratón requieren un suministro constante de glucosa.

#Conclusiones y Direcciones Futuras

Entender cómo el metabolismo influye en el comportamiento de las RPCs y el desarrollo retinal es esencial no solo para la biología básica, sino también para posibles enfoques terapéuticos para enfermedades retinianas. Las vías discutidas crean una red compleja que regula cómo las células retinianas crecen, se dividen y se diferencian.

A medida que la investigación continúa, podría descubrir más sobre cómo manipular estos procesos en medicina regenerativa o cómo abordar trastornos del desarrollo de la retina.

A través de estudios en curso, los científicos buscan afinar nuestro conocimiento sobre la interacción entre el metabolismo, la señalización celular y la identidad de las células retinianas, lo que potencialmente lleva a emocionantes avances en la ciencia de la visión.