El papel de los nichos tumorales en la progresión del cáncer

Estudios recientes han demostrado que los tejidos sanos en nuestro cuerpo pueden acumular mutaciones asociadas al cáncer a medida que envejecemos. Este hallazgo nos ayuda a entender cómo el cáncer puede empezar a desarrollarse incluso cuando no vemos señales visibles. Se plantea la pregunta de qué otros factores, además de estas mutaciones, podrían contribuir en las primeras etapas del cáncer.

Los investigadores han comenzado a entender cómo se inician los Tumores en varios tejidos epiteliales, como el esófago, la piel y el intestino. Descubrieron que la formación de tumores no se trata solo de acumular cambios genéticos. Los factores ambientales y otros mecanismos no genéticos también son cruciales en este proceso. La evidencia sugiere que la interacción entre las células mutadas y su entorno juega un papel significativo en el desarrollo del tumor. Los grupos de células mutantes pueden apoyarse entre sí o competir, lo que puede influir en si un tumor comenzará a crecer o no. Incluso después de que los tumores se forman, las células mutantes vecinas pueden seguir afectando el crecimiento del tumor.

Factores ambientales como la rigidez de la matriz extracelular y la comunicación directa entre células mutantes y no mutantes pueden afectar la iniciación y el crecimiento del tumor. Sin embargo, aún tenemos un conocimiento limitado sobre cómo estos factores ambientales afectan la formación y durabilidad de los tumores con el tiempo.

Investigaciones anteriores en un modelo de tumor esofágico mostraron que los tumores recién formados no todos sobreviven por igual. La mayoría son eliminados del tejido poco después de formarse debido a la competencia con las células vecinas. Sigue la pregunta: ¿por qué algunos tumores sobreviven más que otros, y cómo influye su interacción con el entorno en las primeras etapas en sus resultados a largo plazo? Creemos que estos tumores duraderos pueden ofrecer información sobre la supervivencia temprana de los tumores y ayudarnos a explorar los factores que impulsan la progresión temprana del cáncer.

Este estudio utiliza técnicas avanzadas, incluida la secuenciación de ARN de una sola célula y cultivos en 3D, para investigar las características específicas de los pocos tumores que logran escapar del proceso de limpieza en el tracto gastrointestinal superior. Encontramos que en las primeras etapas del desarrollo del tumor, los Fibroblastos cercanos responden al tumor emergente creando un entorno fibrotico que apoya el crecimiento y la supervivencia del tumor.

#Supervivencia del Tumor y Formación del Nicho Pre-Canceroso

Para entender cómo sobreviven los tumores en sus etapas tempranas, usamos un modelo de tumor temprano basado en una sustancia química encontrada en el humo del tabaco. Este modelo imita cómo los tejidos normales envejecidos en humanos pueden desarrollar mutaciones. Causa tumores escamosos tempranos en el tracto gastrointestinal superior de ratones. Los tumores aparecen en el tejido solo diez días después del tratamiento, y podemos identificarlos usando marcadores específicos.

Estos tumores tempranos son pequeños, contienen solo un número reducido de células y tienen una estructura única en forma de roseta. Después de esta formación inicial, la mayoría de los tumores son eliminados del tejido con el tiempo, resultando en una disminución significativa en sus números. Los que quedan generalmente muestran signos mínimos de crecimiento, pero algunos pueden eventualmente desarrollarse en cánceres invasivos.

Al rastrear continuamente la presencia de estos tumores, encontramos que solo un pequeño número de los tumores originales persisten a largo plazo. Esta persistencia nos permite estudiar los factores que permiten que algunos tumores sobrevivan mientras que otros desaparecen.

#Remodelación y Supervivencia del Nicho Tumoral Temprano

Nuestro experimento consistió en exponer a los ratones a una sustancia química durante dos meses y recolectar tejidos en varios momentos. Observamos imágenes representativas de tumores que permanecieron después de ocho meses y los que se formaron recientemente después de diez días. Usando microscopía confocal, vimos que los tumores que persistieron a largo plazo tenían una estructura distinta compuesta de fibroblastos que formaban un entorno o nicho de apoyo para el tumor.

Los tumores tempranos eran heterogéneos, lo que significa que tenían diversas estructuras. Algunos tumores mostraron un estroma de apoyo, mientras que muchos otros no. Esto indica que hay dos tipos diferentes de tumores tempranos, que etiquetamos como nicho+ (los que tienen el estroma de apoyo) y nicho- (los que no tienen). Curiosamente, los tumores nicho+ eran hiperproliferativos, lo que significa que crecían a un ritmo más rápido y tenían más probabilidades de sobrevivir en comparación con los tumores nicho-.

Observamos además que los tumores nicho+ mostraron una presencia constante a lo largo del tiempo, mientras que los tumores nicho- disminuyeron significativamente. Esto llevó a una situación en la que una gran mayoría de los tumores sobrevivientes eran nicho+, destacando la relación entre la presencia de este estroma de apoyo y la supervivencia del tumor.

#Señales del Nicho Tumoral y Respuesta Epitelial Saludable

Para entender la importancia del nicho pre-canceroso, investigamos cómo el estroma tumoral influye en las células epiteliales sanas que nunca han estado expuestas a agentes cancerígenos. Configuramos un sistema de cultivo en 3D donde combinamos células epiteliales sanas con el estroma tumoral. Esto nos permitió ver si las señales del nicho tumoral podían inducir características similares a tumores en células normales.

Cuando las células epiteliales sanas fueron expuestas al estroma tumoral, comenzaron a mostrar características tempranas de células tumorales, incluida un crecimiento rápido. Esto sugiere que los Nichos tumorales podrían influir en las células epiteliales normales para que se comporten como células cancerosas.

#Investigando la Comunicación Celular en Tumores

Para explorar cómo las células tumorales se comunican con su entorno, analizamos las interacciones entre diferentes tipos de células en el tumor. Usamos secuenciación de ARN de una sola célula para analizar las células en el tracto gastrointestinal superior meses después del tratamiento.

Nuestro análisis reveló un mapa detallado de los diferentes tipos de células presentes en el tumor y su comunicación entre sí. Nos enfocamos en la comunicación entre queratinocitos asociados al tumor y fibroblastos. Cada tipo de célula estaba conectado a través de varias vías de señalización, contribuyendo al ambiente tumoral general.

Una vía de señalización en particular, que involucra una proteína llamada SOX9, fue clave en la comunicación entre las células epiteliales y los fibroblastos. La presencia de SOX9 en las células tumorales estaba vinculada a su capacidad para fomentar un nicho fibrotico, apoyando así el crecimiento del tumor.

#Influencia Mutua Entre Células Epiteliales y Mesénquimas

El intercambio entre las células tumorales epiteliales y los fibroblastos en el nicho juega un papel importante en la supervivencia del tumor. Específicamente, la presencia de SOX9 en las células epiteliales conduce a una mayor actividad en los fibroblastos, impulsándolos a migrar y remodelar el tejido conectivo alrededor del tumor.

Esta influencia mutua permite establecer un ambiente de apoyo que beneficia al tumor. Los fibroblastos en el nicho producen componentes como la fibronectina, que es importante para la estructura del tejido y puede estimular el crecimiento de células cercanas.

#Rol del EGF en el Crecimiento Tumoral

Un hallazgo significativo de nuestra investigación fue el papel del factor de crecimiento epidérmico (EGF) en impulsar el comportamiento de las células dentro del nicho tumoral. El EGF es una molécula de señalización que ayuda con el crecimiento celular y juega un papel en la cicatrización de heridas. En nuestro estudio, se mostró que el EGF promovía la migración de fibroblastos hacia el tumor, donde contribuyen a la formación del nicho.

La presencia de EGF en las células tumorales también alentó la actividad de los fibroblastos, creando un ambiente más favorable para el crecimiento del tumor. Esta interacción resalta cómo los tumores pueden manipular su entorno para mejorar su supervivencia.

#Reducción de la Carga Tumoral y Disrupción del Nicho

Para estudiar más a fondo el nicho tumoral, examinamos si alterar la actividad de los fibroblastos afectaría la supervivencia del tumor. Al usar un péptido que inhibe la formación de fibronectina, pudimos prevenir la formación del estroma de apoyo. Los ratones tratados con este péptido mostraron una disminución significativa en la carga tumoral.

Esto sugiere que el nicho tumoral es crítico para la supervivencia de los tumores tempranos y que interferir con su formación puede reducir efectivamente la persistencia del tumor.

#Conclusión

Nuestros hallazgos indican que la relación entre las células cancerosas y su entorno es compleja e influyente. El nicho tumoral, formado a través de la interacción entre células epiteliales y fibroblastos de apoyo, juega un papel clave en la supervivencia temprana del tumor. En lugar de depender simplemente de mutaciones genéticas, las células tumorales utilizan señales de su entorno para prosperar.

Esto subraya la importancia de investigar tanto los aspectos genéticos como los ambientales del cáncer. Las estrategias futuras para prevenir el cáncer pueden beneficiarse de apuntar a las interacciones dentro del nicho tumoral, brindando esperanza para mejores resultados en el tratamiento y prevención del cáncer.

Al mejorar nuestra comprensión de cómo se desarrollan y sobreviven los tumores, podemos trabajar hacia nuevos enfoques que aborden no solo el cáncer en sí, sino también su entorno de apoyo, lo que finalmente llevará a terapias más efectivas.