Cambios en la identidad celular de la glándula mamaria

La glándula mamaria adulta tiene dos tipos principales de células: Células Basales (BCs) y Células Luminales (LCs). Las células basales están en contacto con una capa llamada membrana basal, mientras que las células luminales recubren el interior de los conductos. Las células luminales se pueden dividir en dos grupos: las que son positivas para los receptores de estrógeno y progesterona (llamadas células Luminal Maduras o LM) y las que son negativas para estos receptores (conocidas como Células Progenitoras Luminales o LP). La glándula mamaria se mantiene gracias a células progenitoras específicas durante toda la vida adulta, y estas células tienen la capacidad de cambiar su función cuando es necesario.

#Comportamiento Celular y Experimentos

Los investigadores notaron primero que las células mamarias adultas podían cambiar a diferentes tipos de células durante experimentos de trasplante. En estos estudios, encontraron que las BCs podían convertirse en LCs, ayudando a formar una glándula mamaria completa compuesta por ambos tipos de células. Experimentos adicionales mostraron que cuando las células basales y luminales se separaban y se cultivaban en entornos tridimensionales (3D) especiales, las BCs podían recuperar su habilidad para convertirse en múltiples tipos de células. Esta reactivación también podría ocurrir debido a diferentes tipos de daño tisular o cuando ciertos genes, conocidos como oncogenes, se activaban.

Experimentos recientes han demostrado que las BCs pueden producir LCs cuando enfrentan daño en el ADN o cuando se eliminan LCs. Esto sugiere que las LCs juegan un papel en mantener a las BCs de volverse más flexibles en sus funciones. Investigaciones anteriores indicaron que una vía de señalización llamada Notch es importante para decidir si una célula se convierte en célula basal o luminal. La Señalización Notch es crucial para guiar esta elección en muchos tejidos tanto en vertebrados como en invertebrados, y es necesaria para formar células luminales en la glándula mamaria.

#Reprogramación de Células Basales

La capacidad de las células progenitoras mamarias para cambiar su función tiene efectos significativos en cómo las células se diferencian y puede llevar a cambios que resulten en tumores. Los investigadores querían determinar si las BCs cambian directamente a LCs o si producen células hijas luminales en respuesta a la activación de Notch. Para investigar esto, observaron cómo las células cambian gradualmente de una identidad basal a una luminal, utilizando diferentes herramientas genéticas y técnicas avanzadas de secuenciación de ARN de una sola célula para analizar el proceso.

Encontraron que los cambios en la expresión génica mientras las células transitaban de la identidad basal a la luminal ocurrían con el tiempo. La expresión de genes específicos de las células basales disminuyó primero, seguida de un aumento en los genes asociados con la identidad luminal. Usando el ambiente de cultivo especializado, también establecieron que la División Celular era crucial para este cambio de identidad.

#Efectos de la Activación Ectópica de Notch

En estudios anteriores, los científicos demostraron que activar la señalización de Notch en las BCs podría conducir a un cambio gradual en la identidad celular en diferentes tipos de tejidos epiteliales, incluida la glándula mamaria. Cuando Notch se activó a través de modificaciones genéticas específicas, las BCs eventualmente se transformaron en células luminales negativas para receptores hormonales (HRneg). Este proceso de conversión tomó varias semanas, lo que indica una transición lenta.

Durante este período, se observó que las células con señalización de Notch activada inicialmente mostraron características similares a las células madre temprano no desarrolladas antes de comprometerse completamente a las células luminales. La transición de la identidad basal a la luminal fue gradual y no uniforme en todas las células. Tanto los estudios in vivo como los cultivos de organoides mostraron que algunas BCs cambiaron de identidad más rápido que otras, sugiriendo diferencias en qué tan rápido varias células responden a la señalización de Notch.

#Estados Intermedios de Identidad Celular

A medida que los investigadores examinaron las células durante esta transición, identificaron células que expresaban tanto marcadores basales como luminales. Estas células intermedias representaban un estado transcripcional único, que unía las características de ambas identidades. La presencia de estas células híbridas indica que la transición no es un proceso de todo o nada. En cambio, sugiere que las células pueden navegar a través de varios estados transicionales antes de comprometerse completamente a una identidad u otra.

Al realizar un análisis adicional sobre estas células intermedias, los investigadores pudieron mostrar que patrones génicos distintos emergieron durante la transición. Algunos genes asociados con la identidad basal disminuyeron en expresión al principio, mientras que los genes luminales aumentaron más tarde en el proceso de transición. Este patrón indica una hoja de ruta bien definida para cómo las células progresan de un tipo a otro.

#Proliferación y Su Papel

Un hallazgo importante de la investigación fue el papel de la división celular en el proceso de transición. El análisis reveló que las células con tasas de proliferación más altas eran más propensas a cambiar de identidad con éxito. Cuando los investigadores utilizaron fármacos para inhibir la división celular, observaron una parada completa en la transición del destino celular. Estos hallazgos sugieren que la división celular es esencial para que las BCs se conviertan en LCs.

En cultivos de organoides, los investigadores demostraron que incluso cuando las BCs estaban estancadas en su ciclo celular, aún podían reanudar la transición al retirar el fármaco, indicando que el proceso podía ser revertido. Esto resalta la importancia de la proliferación celular para mantener la flexibilidad necesaria para que las células cambien de identidad.

#Seguimiento de Transiciones Celulares

Los investigadores también han desarrollado técnicas que les permiten observar las células en tiempo real mientras pasan de una identidad a otra. Usando técnicas de imagen, pudieron observar cómo las BCs se dividían y posteriormente transitaban a posiciones luminales dentro de la estructura del organoide. Esto proporcionó valiosas ideas sobre la dinámica del comportamiento celular durante el cambio de destino.

La capacidad de visualizar estos procesos en células vivas subraya la complejidad de los mecanismos involucrados en los cambios de identidad celular. Validó que las células no simplemente cambian de identidad, sino que pasan por una serie de pasos intrincados que requieren división celular e interacciones de señalización.

#Implicaciones para la Investigación del Cáncer

Entender cómo las BCs pueden ser reprogramadas para convertirse en LCs tiene implicaciones significativas para la investigación del cáncer. Parece que la señalización de Notch no solo ayuda a especificar células progenitoras luminales dentro de la glándula mamaria normal, sino que también tiene el potencial de impulsar la formación de tumores si la activación es sostenida o desregulada.

La activación anormal de Notch se ha implicado en el desarrollo de tumores mamarios. Al aprender cómo funcionan estas vías de señalización en la fisiología normal, los investigadores esperan desarrollar mejores estrategias para abordar el manejo del cáncer de mama. El conocimiento obtenido al estudiar la transición de células mamarias puede ayudar a identificar cómo mecanismos similares pueden ser secuestrados en el cáncer, llevando a un crecimiento celular no regulado y al desarrollo de tumores.

#Conclusión

La investigación destaca la importancia de la señalización de Notch en la determinación del destino celular en la glándula mamaria. La transición gradual de identidades basales a luminales implica interacciones complejas entre vías de señalización, cambios en la expresión génica y división celular. La presencia de células híbridas intermedias ilustra la plasticidad de estas células progenitoras, sugiriendo que son capaces de navegar a través de múltiples estados durante su transición.

Los hallazgos enfatizan que la proliferación celular es necesaria para que ocurra el cambio de destino, añadiendo otra capa de complejidad a nuestra comprensión de cómo las células cambian de identidad. Las ideas obtenidas de esta investigación, con suerte, informarán futuros estudios centrados en entender el desarrollo y tratamiento del cáncer de mama.

Al continuar investigando estos procesos, los científicos podrían descubrir nuevos objetivos y estrategias terapéuticas para combatir el cáncer de mama y mejorar los resultados para los pacientes.