Nuevo Modelo de Cultura Avanza la Investigación del Cáncer de Ovario

El cáncer de ovario, especialmente el carcinoma seroso de ovario de alto grado (HGSC), es uno de los tipos más comunes de cáncer de ovario. Este tipo suele encontrarse cuando ya ha avanzado a una etapa crítica, lo que complica el tratamiento. Lamentablemente, solo alrededor del 15% de las mujeres diagnosticadas con HGSC sobreviven diez años. Un número significativo de estos pacientes experimenta metástasis, que significa que el cáncer se extiende a otras partes del cuerpo, principalmente al omento, una capa de grasa que cubre el estómago y los intestinos. Esta capa puede proporcionar un ambiente de apoyo tanto para células cancerosas como para células inmunitarias, lo que puede complicar los esfuerzos de tratamiento.

#Opciones de Tratamiento Actuales

Los tratamientos estándar para el HGSC generalmente implican una combinación de cirugía y quimioterapia. Por lo general, los médicos primero eliminan la mayor parte del tumor posible, conocido como cirugía de reducción primaria, antes de comenzar la quimioterapia con medicamentos a base de platino. Aunque muchos pacientes responden inicialmente bien a estos tratamientos, una proporción significativa experimentará una recurrencia de la enfermedad dentro de tres años.

Un avance en el tratamiento del HGSC ha sido el uso de Inhibidores de PARP (PARPi). Estos están diseñados para mejorar los resultados para los pacientes, especialmente aquellos con ciertos perfiles genéticos que los hacen más sensibles a la quimioterapia basada en platino. Sin embargo, una estadística preocupante es que entre el 35-45% de los pacientes dejan de responder a PARPi, señalando la necesidad de nuevas estrategias de tratamiento.

#Desafíos con Inhibidores de Puntos de Control Inmunológico

Otra área de investigación involucra a los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICIs), que han tenido un éxito limitado en el tratamiento del HGSC, mostrando una tasa de respuesta global de solo alrededor del 10%. Esta falta de efectividad puede estar relacionada con las diversas células inmunosupresoras y mecanismos presentes en el Microambiente Tumoral. Una estrategia prometedora implica atacar células inmunitarias específicas que suprimen la respuesta inmune en el área del tumor.

Estudios recientes usando modelos de ratones han sugerido que dirigir vías específicas puede mejorar la respuesta de células inmunitarias, como las células T CD8+. Estas células son clave para combatir el cáncer, y los estudios han encontrado que activar ciertas vías de señalización puede aumentar su efectividad.

#Posibles Tratamientos Combinados

Actualmente se están investigando en ensayos clínicos combinaciones de ICIs con quimioterapia o PARPi. Un estudio reciente encontró que una mutación genética específica, conocida como firma mutacional 3, podría predecir qué tan bien responden los pacientes a una combinación de un PARPi y un anticuerpo anti-PD1. Además, los tumores con defectos en los genes BRCA 1/2 mostraron un mayor nivel de actividad inmune, lo que sugiere que podrían ser más receptivos a las inmunoterapias.

También hay interés en combinar ICIs con agentes que inhiben la respuesta al daño del ADN, ya que esta combinación podría mejorar la efectividad del tratamiento. Sin embargo, antes de que estas combinaciones puedan probarse en pacientes, es crucial confirmar su eficacia usando modelos que imiten de cerca los tumores humanos.

#La Necesidad de Mejores Modelos para Estudiar Microambientes Tumorales

Para estudiar mejor las interacciones entre tumores y células inmunitarias, los investigadores han desarrollado varios modelos derivados de pacientes. La mayoría de los estudios actuales han utilizado materiales sintéticos como matrigel o colágeno para crear ambientes para las células. Sin embargo, estos materiales a menudo provienen de animales y no replican con precisión el ambiente tumoral humano.

Para abordar esta brecha, los investigadores crearon un nuevo sistema de cultivo utilizando una matriz hecha de tejido de omento humano. Esta matriz, llamada OmGel, ha demostrado mejorar el crecimiento y la actividad de cultivos derivados de pacientes de tumores HGSC, preservando las características importantes del microambiente tumoral nativo.

#Estableciendo el Modelo OmGel

Usando este nuevo modelo, se procesaron y cultivaron un total de 42 tumores HGSC de 39 pacientes, con un enfoque en optimizar los métodos de disociación de tejidos. El estudio reveló que el método de disociación de tejido no tuvo un impacto significativo en el rendimiento o viabilidad de las células tumorales e inmunitarias. Sin embargo, utilizar un método de disociación específico era preferible para evitar posibles sesgos en los resultados de respuesta a los fármacos.

Las culturas derivadas de pacientes establecidas en OmGel mostraron un crecimiento mejorado en comparación con las cultivadas en matrices convencionales. Estas culturas preservaron las características estructurales de los tumores originales y mantuvieron marcadores específicos que son indicativos de HGSC.

#Validando Respuestas a Fármacos en el Modelo OmGel

Después de establecer con éxito las culturas derivadas de pacientes, los investigadores investigaron si estos modelos podían usarse para el análisis de respuesta a fármacos. El objetivo era evaluar qué tan bien estas culturas imitaban las respuestas reales de los pacientes a tratamientos como PARPi y quimioterapia. Se encontró que los tumores clasificados como HRD (deficientes en recombinación homóloga) mostraron una disminución significativa en la abundancia de células tumorales al ser tratados con olaparib, mientras que aquellos que eran HRP (competentes en recombinación homóloga) no respondieron.

Esta correlación entre las características tumorales y la respuesta a los fármacos subraya el potencial de este modelo para predecir los resultados de tratamiento específicos de los pacientes. Las culturas iPDC no solo replicaron las respuestas clínicas a los medicamentos, sino que también proporcionaron información sobre los mecanismos de resistencia que ciertos tumores pueden desarrollar.

#Examinando Respuestas Inmunitarias en las Culturas

Otro objetivo fue evaluar qué tan bien se mantuvieron las células inmunitarias presentes en los tumores originales en los sistemas cultivados. Los análisis de citometría de flujo mostraron que las culturas iPDC retuvieron varios tipos de células inmunitarias, incluidas células T y células dendríticas, que son vitales para montar una respuesta inmune contra los tumores.

Después del tratamiento con anticuerpos anti-PD1, los investigadores observaron que los iPDC derivados de tumores HRD experimentaron una reducción en la abundancia de células tumorales, mientras que las células HRP no lo hicieron. Además, los marcadores de activación en las células T CD8+ aumentaron en respuesta al tratamiento en iPDC HRD, indicando una respuesta inmune adaptativa.

#Entendiendo los Mecanismos de Resistencia

En otra fase del estudio, se analizaron tres pacientes cuyos tumores habían progresado durante el tratamiento con olaparib o quimioterapia. Los iPDC derivados de estos pacientes se trataron con varios fármacos, incluidos inhibidores de ATR e inhibidores de WEE1. Los resultados mostraron que mientras un paciente continuó respondiendo a olaparib, los otros mostraron resistencia y progresaron a una enfermedad más grave.

Al examinar las características genómicas y transcriptómicas de estos tumores, se identificaron posibles mecanismos de resistencia. Por ejemplo, vías específicas relacionadas con la proliferación celular estaban enriquecidas en tumores resistentes, lo que sugiere que las células cancerosas se habían adaptado para sobrevivir a pesar del tratamiento.

#Pruebas de Fármacos de Alto Rendimiento

Construyendo sobre estos hallazgos, los investigadores establecieron una plataforma de pruebas de alto rendimiento utilizando el modelo iPDC. Esto permitió evaluar cómo diferentes fármacos, tanto solos como en combinación, afectaban la viabilidad de las células tumorales e inmunitarias de manera estandarizada.

Las pruebas de varios agentes de inmunoterapia y agentes que dañan el ADN revelaron que diferentes combinaciones tenían efectos únicos en las células tumorales y las células inmunitarias. Mientras que algunos tratamientos atacaban eficazmente los tumores, también afectaban inadvertidamente la viabilidad de las células inmunitarias, demostrando la necesidad de estrategias de fármacos equilibradas.

#Usando Biomarcadores Predictivos

En un análisis adicional, los investigadores examinaron marcadores de estrés de replicación, que se ha demostrado que correlacionan con la sensibilidad a ciertos fármacos. Al estudiar las muestras de tejido y comparar la tinción de marcadores específicos, pudieron identificar qué tumores eran más propensos a responder a ciertos tratamientos según sus características moleculares.

#Conclusión

El desarrollo de cultivos iPDC derivados de pacientes en la matriz OmGel proporciona una plataforma prometedora para estudiar el HGSC y probar nuevos tratamientos. Estos modelos no solo preservan la complejidad genética de los tumores de los pacientes, sino que también mantienen las interacciones vitales entre las células tumorales e inmunitarias. Este enfoque innovador ofrece un camino para la medicina personalizada en el tratamiento del cáncer de ovario, permitiendo terapias más ajustadas que tengan en cuenta los comportamientos y respuestas individuales de los tumores.

Al integrar análisis genómicos, transcriptómicos y funcionales, los investigadores pueden obtener conocimientos más profundos sobre los mecanismos de sensibilidad y resistencia a los fármacos. Este conocimiento es fundamental para optimizar las terapias existentes y desarrollar nuevos tratamientos combinados que puedan llevar a mejores resultados para los pacientes con carcinoma seroso de ovario de alto grado.