Wie Lungenimmunkörper auf TB reagieren

Alveoläre Makrophagen (AMs) sind spezielle Immunzellen, die in den Lungen vorkommen. Sie spielen eine wichtige Rolle bei der Bewältigung von Entzündungen, Gewebeschäden und Heilung bei Infektionen wie Tuberkulose (TB). Studien zeigen, dass sich AMs anders verhalten als Makrophagen im Blut, wenn sie mit Infektionen konfrontiert werden. Diese Unterschiede kommen daher, wie sie sich entwickeln und welchen Substanzen sie in der Luft ausgesetzt sind. Während im Blut abgeleitete Makrophagen weniger von eingeatmeten Partikeln betroffen sind, sind AMs ständig damit konfrontiert, was zu unterschiedlichen Immunantworten führt.

Frühere Studien haben Veränderungen in den Genen festgestellt, die von AMs im Vergleich zu blutabgeleiteten Makrophagen exprimiert werden, aber die spezifischen Aktionen von AMs, wenn sie mit Mycobacterium tuberculosis (Mtb) – dem Bakterium, das TB verursacht – konfrontiert sind, sind nicht genau definiert. Zu verstehen, wie AMs auf Mtb reagieren, ist entscheidend für das Verständnis, wie Lungeninfektionen entstehen.

#Frühe Mtb-Infektion und Immunantworten

Forschung mit Mausmodellen zeigt, dass Mtb in der frühen Phase der Infektion hauptsächlich AMs angreift. Diese AMs sind anfälliger für die Bakterien als Makrophagen, die aus dem Knochenmark stammen. Bei Menschen sind die Reaktionen auf eine frühe Mtb-Infektion noch nicht vollständig verstanden, und es ist unklar, wie die Reaktionen zwischen menschlichen und murinen AMs verglichen werden können. Einige Studien deuten jedoch darauf hin, dass menschliche AMs effektiver sind als blutabgeleitete Makrophagen, wenn es darum geht, das Wachstum bestimmter Mtb-Stämme zu verhindern. Die Gründe für diese Unterschiede, insbesondere im Zusammenhang mit Stickstoffmonoxid, sind noch nicht abschliessend geklärt.

#Die Rolle von Typ-I-Interferon

Eine wichtige Aktion, die Makrophagen gegen Krankheitserreger durchführen, ist die Produktion eines Signalmoleküls namens Typ-I-Interferon (IFN). Studien zeigen, dass Patienten mit aktiver TB höhere IFN-Typ-I-Spiegel haben. Bei blutabgeleiteten Makrophagen kann diese Art von Interferon die Produktion anderer entzündlicher Signale hemmen, die entscheidend für den Kampf gegen Mtb sind. Interessanterweise stehen Mutationen im Gen für den Rezeptor von Typ-I-IFN im Zusammenhang mit besserem Schutz gegen die Entwicklung von TB. Dennoch ist die genaue Rolle von Typ-I-IFN in der Lunge während einer frühen Mtb-Infektion nicht gut untersucht.

#Forschungsziel

Diese Studie hatte das Ziel, zu erforschen, wie Mtb AMs anders beeinflusst als blutabgeleitete Makrophagen. Indem die Genaktivität in beiden Zelltypen von gesunden Individuen untersucht wurde, wollten die Forscher einzigartige Reaktionen in AMs beim Kontakt mit Mtb identifizieren.

#Methodik

Die Forscher rekrutierten sechs gesunde, nicht rauchende Personen im Alter von 18 bis 50 Jahren aus der Region Seattle. Sie entnahmen Blut und führten ein Verfahren durch, um AMs aus den Lungen zu gewinnen. Das Ethikkomitee genehmigte die Studie, und alle Teilnehmer gaben ihr Einverständnis.

Sie isolierten blutabgeleitete Makrophagen mit spezifischen Techniken und kultivierten sie dann unter kontrollierten Bedingungen, um eine geeignete Umgebung für die Untersuchung ihrer Reaktion auf die Infektion zu schaffen. AMs wurden gesammelt und verarbeitet, wobei sichergestellt wurde, dass sie ihre Lebensfähigkeit und Reaktionsfähigkeit auf Infektionen behielten.

Um die Makrophagen zu infizieren, verwendeten die Forscher einen spezifischen Stamm von Mtb und überwachten die Zellen. Sie bewerteten die RNA der Makrophagen, um zu verstehen, wie sich die Genexpression als Reaktion auf die Bakterien änderte.

#Unterschiede in der Genexpression

Nach der Infektion der Zellen analysierten die Forscher die RNA. Sie fanden heraus, dass AMs eine einzigartige Gruppe von Genen aktivierten als Reaktion auf Mtb im Vergleich zu blutabgeleiteten Makrophagen. Besonders mehrere Arten von Typ-I-Interferonen wurden in AMs stark exprimiert, während sie in den blutabgeleiteten Zellen nahezu nicht vorhanden waren. Das deutet darauf hin, dass die AMs eine einzigartige und starke Reaktion auf die anfänglichen Stadien der Mtb-Infektion haben.

#Rekrutierung und Isolation von menschlichen Makrophagen

Der Prozess zur Rekrutierung von Teilnehmern umfasste die Einholung eines informierten Einvernehmens und die Entnahme von Blut zur Gewinnung von weissen Blutkörperchen. Sie verwendeten auch eine Methode, um AMs direkt aus den Lungen zu gewinnen. Die Sammlungsschritte wurden sorgfältig durchgeführt, um die Integrität der Zellen für weitere Analysen sicherzustellen.

#Untersuchung der Immunantworten

Die Studie untersuchte, wie sowohl AMs als auch blutabgeleitete Makrophagen auf verschiedene Behandlungen reagierten, einschliesslich der Mtb-Infektion und anderer Immunsignalmoleküle, die als Interferone bekannt sind. Die Forscher fanden heraus, dass AMs eine ausgeprägtere Reaktion im Vergleich zu blutabgeleiteten Makrophagen zeigten.

#Analyse der Interferon-Effekte

Die Forscher untersuchten die Auswirkungen verschiedener Interferone auf die Entzündungsreaktion in den Makrophagen. Sie fanden heraus, dass unterschiedliche Arten von Interferonen zu unterschiedlichen Niveaus entzündlicher Signale führten. Typ-I-Interferone zeigten insbesondere unterschiedliche Muster in ihrer Aktivierung der Makrophagen.

Zum Beispiel produzierten AMs bei Behandlung mit Typ-I-Interferonen höhere Mengen bestimmter entzündlicher Marker im Vergleich zu blutabgeleiteten Makrophagen. Das zeigt, dass die Lungenmakrophagen eine robustere Immunantwort haben, wenn sie mit einer Infektion konfrontiert werden.

#Arten von Interferonen und ihre Auswirkungen

Die Studie hob hervor, dass bestimmte Arten von Interferonen, wie IFNA8 und IFNB1, eine wichtige Rolle bei der Modulation der Immunantwort von AMs spielen. Diese Interferone standen im Zusammenhang mit der Regulation wichtiger entzündlicher Signale im Kontext der Mtb-Infektion.

Zu verstehen, wie diese Interferone das Verhalten von Makrophagen beeinflussen, ist entscheidend, um zu bestimmen, wie der Körper Infektionen bekämpft. Unterschiede in den Reaktionen zwischen AMs und blutabgeleiteten Makrophagen deuten darauf hin, dass eine gezielte Behandlung dieser Signalwege Strategien zur Therapie oder Prävention von TB liefern könnte.

#Basisunterschiede in den Makrophagenreaktionen

Ein wichtiges Ergebnis der Studie war, dass AMs bereits vor der Infektion mehr bestimmter DNA-Sensoren exprimierten. Diese Sensoren spielen eine Rolle bei der Erkennung von Infektionen und können das Typ-I-Interferon-Signal aktivieren. Nach der Mtb-Infektion zeigten AMs weiterhin höhere Expressionsniveaus dieser Sensoren im Vergleich zu blutabgeleiteten Makrophagen, was zu ihrer verstärkten Immunantwort beitragen könnte.

#Fazit

Diese Studie liefert Einblicke, wie AMs und blutabgeleitete Makrophagen unterschiedlich auf Mtb-Infektionen reagieren. Die Forschung unterstreicht die Bedeutung der Typ-I-Interferon-Reaktionen in AMs, insbesondere die Rollen von Interferonen wie IFNA8. Diese Mechanismen zu verstehen, kann künftige Forschungen zu TB-Behandlungsstrategien informieren und unser Wissen über die Immunantwort in der Lunge erweitern.

Die Ergebnisse betonen auch die Notwendigkeit, weiter zu erforschen, wie AMs im Kontext von Lungeninfektionen wie TB beeinflusst werden können. Durch das Verständnis der einzigartigen Eigenschaften dieser Immunzellen könnten Wissenschaftler effektiver Therapien zur Bekämpfung von TB entwickeln und die Ergebnisse für die Patienten verbessern.