Neue Erkenntnisse zu den Mechanismen der Huntington-Krankheit

Huntington-Krankheit (HD) ist eine genetische Störung, die das Gehirn betrifft. Sie wird autosomal dominant genannt, was bedeutet, dass schon eine Kopie des mutierten Gens von einem Elternteil die Krankheit auslösen kann. Leute mit HD haben über die Zeit schlechtere Bewegungs- und Denkfähigkeiten. Die Symptome fangen normalerweise in den 40ern an, aber können auch früher oder später auftreten. Sobald die Symptome beginnen, führt die Krankheit oft 10 bis 20 Jahre später zum Tod.

Eine wichtige Veränderung im Gehirn von Menschen mit HD ist der Schaden an einem Teil des Gehirns, der Striatum genannt wird. In diesem Bereich sind bestimmte Gehirnzellen, die man mittlere spiny Neuronen (MSNs) nennt, besonders betroffen. Es gibt weitere Veränderungen im Gehirn, die anscheinend damit zusammenhängen, wie schnell sich die Krankheit verschlechtert, aber die genauen Gründe für diese Veränderungen sind nicht vollständig verstanden.

#Ursache der Huntington-Krankheit

HD wird durch eine Mutation in einem Gen namens Huntingtin (HTT) verursacht. Diese Mutation beinhaltet eine sich wiederholende DNA-Sequenz, die zu einer langen Kette eines spezifischen Proteins führt. Je länger diese Kette ist, desto früher treten die Symptome der Krankheit auf. Forscher haben verschiedene Modelle entwickelt, um HD zu studieren, indem sie Mäuse verwenden, die unterschiedliche Formen des mutierten HTT-Gens tragen. Diese Modelle zeigen Veränderungen in Bewegungs- und Denkfähigkeiten, ähnlich wie bei menschlichen Patienten, wobei das spezifische Alter, in dem die Probleme anfangen, vom verwendeten Modell abhängt.

Durch Studien mit diesen Mäusen haben Wissenschaftler herausgefunden, dass Veränderungen in der Genaktivität ein frühes Anzeichen der Krankheit sein können. Sie haben viele Gen-Gruppen identifiziert, die sich mit dem Fortschreiten von HD verändern. Diese Veränderungen wurden sogar festgestellt, bevor die Symptome in einigen Modellen auftraten. Diese veränderten Gen-Gruppen zu identifizieren, könnte helfen, zu verstehen, wie die Krankheit beginnt und sich entwickelt.

#Rolle des Retinsäure-Rezeptors Beta (RARβ)

Kürzlich haben Forscher ein Protein namens Retinsäure-Rezeptor Beta (RARβ) untersucht. Dieses Protein ist wichtig für die Verwaltung der Gen-Netzwerke, die von HD betroffen sind. RARβ steht im Zusammenhang mit Vitamin A-Signalisierung und es wurde gezeigt, dass die Werte in Striatum sowohl von HD-Patienten als auch in Tieren, die in der Forschung verwendet werden, niedriger sind. Dieser Rückgang könnte damit zusammenhängen, wie HD das Gehirn beeinflusst.

Wenn RARβ nicht gut funktioniert, kann das zu motorischen und kognitiven Problemen führen, ähnlich wie bei HD. Studien haben gezeigt, dass Mäuse, bei denen RARβ nicht richtig funktioniert, Anzeichen zeigen, die HD ähneln. Konkret kann der Verlust von RARβ die MSNs negativ beeinflussen, die für Bewegung und Koordination entscheidend sind.

#Forschungsansatz

In dieser Studie haben die Forscher untersucht, wie der reduzierte RARβ den Beginn von motorischen Problemen, die mit HD verbunden sind, beeinflusst. Sie verwendeten eine spezielle Mäusestamm, die HD-ähnliche Symptome aufweisen, und kreuzten sie mit Mäusen, die reduzierten RARβ hatten. Diese Kombination ermöglichte es den Forschern zu beobachten, wie sich die motorischen Fähigkeiten in einem frühen Stadium der Krankheit veränderten.

Sie fanden heraus, dass diese Mäuse eine signifikante Reduzierung der Bewegungskoordination im Vergleich zu normalen Mäusen zeigten. Ausserdem waren diese Mäuse hyperaktiv, was darauf hinweist, dass ihre motorische Kontrolle beeinträchtigt war. Die Forscher stellten fest, dass die Verhaltensänderungen nicht mit Angst in Zusammenhang standen, da die Mäuse keine Anzeichen von Stress in offenen Räumen zeigten.

#Einfluss des beeinträchtigten RARβ auf die Genaktivität

Als Nächstes schauten sich die Forscher an, wie der Mangel an RARβ die Aktivität der Gene im Gehirn der Mäuse beeinflusste. Sie fanden heraus, dass die Mäuse mit reduziertem RARβ ein anderes Aktivitätsmuster der Gene aufwiesen, das einen Anstieg von Genen beinhaltete, die mit Zellteilung und Gehirnentwicklung verbunden sind. Das deutete darauf hin, dass die Abwesenheit von RARβ die Gehirnzellen in einen Zustand drängen könnte, der für gesunde Neuronen nicht typisch ist.

Zusätzlich gab es Hinweise auf eine erhöhte Aktivität in Regionen des Gehirns, die normalerweise neue Neuronen produzieren. Das könnte bedeuten, dass das Gehirn versucht, sich auf eine Weise zu reparieren, die nicht vorteilhaft ist und zu mehr Problemen führt.

Trotz des beobachteten Anstiegs bestimmter Zellen sahen die Forscher keinen Verlust der spezifischen MSNs, die normalerweise bei HD geschädigt werden, selbst bei reduziertem RARβ. Das deutet darauf hin, dass RARβ diese wichtigen Zellen unter bestimmten Umständen vor dem Tod schützen kann, aber es erklärt nicht vollständig, warum trotzdem motorische Probleme auftreten.

#Testen der motorischen Fähigkeiten bei Mäusen

Die Forscher führten mehrere Tests durch, um die motorischen Fähigkeiten der Mäuse zu bewerten. Sie verwendeten Geräte, um zu messen, wie gut die Mäuse gehen, balancieren und sich bewegen konnten. Die Mäuse wurden in einen grossen offenen Bereich gesetzt und ihre Bewegungen wurden verfolgt. Das half den Forschern, zu quantifizieren, wie weit die Mäuse gereist sind und wie oft sie sich aufrichteten, was ein Zeichen für Erkundung und Aktivität ist.

In einem weiteren Test wurden die Mäuse auf eine rotierende Stange gesetzt, die allmählich schneller wurde. Die Forscher zeichneten auf, wie lange die Mäuse auf der Stange bleiben konnten, bevor sie herunterfielen. Dieser Test bewertete ihre Koordination und ihr Gleichgewicht.

#Analyse der Genaktivität

Die Forscher führten auch detaillierte Analysen der Genaktivität im Gehirn der Mäuse durch. Sie extrahierten RNA (die die Anweisungen zum Aufbau von Proteinen trägt) aus dem Gehirn und untersuchten die verschiedenen Typen von Genen, die an- oder abgeschaltet waren. Sie verglichen die Mäuse mit normalen RARβ-Werten mit denen mit reduziertem RARβ und suchten nach Unterschieden in der Genexpression.

Die Ergebnisse zeigten einen breiteren Bereich betroffener Gene bei den Mäusen mit reduziertem RARβ. Viele Gene, die mit Energieproduktion und Neuronenfunktion verbunden sind, waren herabreguliert, was zu Problemen bei der Funktionsweise der Neuronen führen könnte. Das könnte den Beginn von HD-Symptomen erklären, während sich die Gehirnzellen bemühen, ihre Energieniveaus und Funktionen aufrechtzuerhalten.

#Fazit

Die Erkenntnisse aus dieser Forschung helfen, die Rolle von RARβ bei der Huntington-Krankheit zu klären. Es scheint, dass reduziertes RARβ zu frühen motorischen Problemen bei Mäusen führt, die HD modellieren. Das geschieht zusammen mit Veränderungen in der Genaktivität, die zu einer erhöhten Zellteilung führen, aber nicht unbedingt zum Tod spezifischer Neuronenarten.

Die Forscher wollen weiter untersuchen, wie der Verlust von RARβ das Gehirn beeinflusst und zu den Symptomen von HD führt. Das Verständnis dieser Mechanismen könnte zu neuen Strategien im Umgang mit HD und ähnlichen neurodegenerativen Erkrankungen führen.