Innovative Medikamentenabgabe bei der Behandlung von Brustkrebs

Brustkrebs ist die häufigste Krebsart bei Frauen weltweit. Im Jahr 2022 waren etwa 23,8% aller neuen Krebsfälle bei Frauen Brustkrebs. Trotz Fortschritten bei den Behandlungen für den Haupttumor bleibt der Krebs, der sich ausbreitet, bekannt als Metastasen, eine wichtige Todesursache für die Patienten. Bis zu 30% der Frauen mit Brustkrebs könnten Gehirnmetastasen erleben, und leider haben diese Patienten eine sehr geringe Überlebenschance, mit nur etwa 20%, die nach einem Jahr noch leben.

#Behandlungsoptionen für Gehirnmetastasen

Die Behandlung von Gehirnmetastasen umfasst normalerweise Strahlentherapie oder Chirurgie. Die Wahl zwischen diesen Optionen hängt davon ab, wie weit der Krebs im Gehirn verbreitet ist. Allerdings bieten diese Behandlungen oft nur wenig zusätzlichen Lebenszeit und können die Lebensqualität einer Person verringern. Systemische Behandlungen wie Chemotherapie sind auch Optionen, aber sie haben es schwer, den Tumor zu erreichen, wegen einer schützenden Barriere im Gehirn, die Blut-Hirn-Schranke (BHS) genannt wird. Die BHS, die aus speziellen Zellen und engen Verbindungen besteht, verhindert, dass viele Substanzen hindurch gelangen. Wenn die BHS intakt ist, kann die Chemotherapie den Krebs nicht erreichen, also funktioniert sie nicht.

Manchmal kann sich die BHS verändern, wenn ein Tumor entsteht, was zu dem führt, was als Blut-Tumor-Schranke (BTS) bezeichnet wird. Diese Barriere ist nicht überall gleich, was bedeutet, dass einige Bereiche mehr Medikamente eindringen lassen als andere. Forschungen haben gezeigt, dass selbst wenn die BTS undicht ist, die Medikamentenspiegel immer noch zu niedrig sein können, um einen Unterschied zu machen.

#Der Bedarf an besserer Medikamentenabgabe

Um Gehirnmetastasen effektiv zu bekämpfen, benötigen wir neue Strategien, um Medikamente durch diese Barrieren zu bringen. Eine vielversprechende Idee ist die Verwendung von winzigen Partikeln, die von Zellen stammen und Medikamente transportieren können. Diese Partikel nennt man Extrazelluläre Vesikel (EVs). Sie sind kleine, natürlich vorkommende Strukturen, die Zellen freisetzen, um Nachrichten zu senden und wichtige Moleküle zu transportieren. Forschungen zeigen, dass EVs Tumore anvisieren und möglicherweise sogar die BHS überschreiten können.

EVs können nach ihrer Entstehung, Grösse, Funktion oder Zusammensetzung klassifiziert werden. Es gibt verschiedene Arten von EVs, wie Exosomen und Mikrovvesikel, die in Grösse und Bildung variieren. Exosomen sind winzig, messen zwischen 40 und 150 Nanometern, während Mikrovvesikel von 100 Nanometern bis 1 Mikrometer reichen.

Da EVs lange im Blutkreislauf verbleiben können, bieten sie eine Möglichkeit, Medikamente oder andere Materialien zu Tumoren zu transportieren. Frühere Studien haben gezeigt, dass EVs mit bestimmten Partikeln markiert werden können, um ihre Bewegung im Körper mit bildgebenden Verfahren nachzuverfolgen. Einige Forschungen haben bereits Bildgebung verwendet, um zu sehen, wie gut diese EVs Tumoren in Tiermodellen erreichen.

Mit einer Technik namens magnetische Partikelbildgebung (MPI) könnten wir sehen, wo EVs im Körper nach der Injektion hingehen. MPI kann spezifische Partikel erkennen und uns Informationen darüber geben, wie EVs verteilt sind.

#Studienübersicht

In dieser Studie verwendeten die Forscher zwei verschiedene Brustkrebszelllinien, von denen eine gut im Gehirn wachsen kann, um eisenmarkierte EVs herzustellen. Sie wollten testen, wie effektiv diese eisenmarkierten EVs mit MPI verfolgt werden können und ob sie sich in primären Tumoren oder in Gehirnmetastasen bei Mäusen ansammeln können.

#Herstellung eisenmarkierter EVs

Die Forscher begannen damit, die Brustkrebszellen mit Eisenpartikeln zu markieren. Als diese Zellen zusammen mit dem Eisen in einer Schale gezüchtet wurden, setzten sie eisenmarkierte EVs in die umgebende Flüssigkeit frei. Mit einem Verfahren, das Zentrifugation umfasst, isolierten sie diese eisenmarkierten EVs für weitere Analysen.

Bilder, die mit Elektronenmikroskopen aufgenommen wurden, zeigten, dass die Eisenpartikel mit den EVs assoziiert waren. Die EVs sahen ähnlich in Grösse und Form aus wie die nicht mit Eisen markierten, was darauf hindeutet, dass der Markierungsprozess ihre grundlegenden Eigenschaften nicht veränderte.

#Charakterisierung eisenmarkierter EVs

Die eisenmarkierten EVs wurden untersucht, um ihre Grösse und ihren Eisengehalt zu überprüfen. Mit verschiedenen Techniken stellte man fest, dass die durchschnittliche Grösse der eisenmarkierten EVs etwa 98-99 Nanometer betrug, was im erwarteten Grössenbereich für kleine EVs liegt. Die Forscher ermittelten auch, wie viel Eisen in den EVs vorhanden war, was bei beiden Zelllinien ähnlich war.

Die Massenspektrometrie, eine Technik zur Analyse von Proteinen, zeigte, dass bestimmte Proteine, die normalerweise in EVs vorkommen, sowohl in den eisenmarkierten als auch in den nicht markierten vorhanden waren. Das Vorhandensein dieser Proteine deutet darauf hin, dass die EVs trotz des Eisengehalts weiterhin normal funktionierten.

#Aufnahme eisenmarkierter EVs in Zellen

Die Forscher untersuchten auch, wie gut die eisenmarkierten EVs von den Ziel-Brustkrebszellen aufgenommen wurden. Sie fanden heraus, dass die Zellen mehr Eisen aufnahmen, wenn sie eisenmarkierte EVs erhielten, im Vergleich dazu, als sie nur Eisen allein bekamen. Das deutet darauf hin, dass die EVs helfen, Eisen effektiver in die Zellen zu liefern.

#Verfolgung eisenmarkierter EVs bei Mäusen

Um zu verstehen, wie die eisenmarkierten EVs sich in lebenden Tieren bewegen, injizierten die Forscher sie in gesunde Mäuse und Mäuse mit Brusttumoren. Sie verwendeten MPI-Bildgebung, um zu beobachten, wo das Eisen über die Zeit landete. Die Forscher bemerkten, dass die Leber ein wichtiges Ziel für die injizierten eisenmarkierten EVs war, was es schwierig machte zu sehen, wie viel in die Tumoren gelangte.

Nachdem sie die eisenmarkierten EVs direkt in die Tumoren injiziert hatten, beobachteten die Forscher die Menge an Eisen in den Tumoren und fanden heraus, dass ein höherer Prozentsatz über die Zeit gespeichert wurde im Vergleich zu den SPIOs, die allein verwendet wurden. Das deutet darauf hin, dass die eisenmarkierten EVs mehr Eisen in den Tumoren speichern können als freie Eisenpartikel.

#Bewertung der Zielgerichtetheit für Gehirnmetastasen

In einem anderen Teil der Studie erzeugte das Team Gehirnmetastasen, indem sie Brustkrebszellen in den Blutkreislauf von Mäusen injizierten. Dann injizierten sie eisenmarkierte EVs in diese Mäuse, um zu sehen, ob sie effektiv Eisen ins Gehirn liefern konnten. Die Ergebnisse zeigten, dass das meiste Eisen wieder in der Leber landete, aber etwas Eisen wurde in den Köpfen der Mäuse mit Gehirnmetastasen nachgewiesen.

Bei Mäusen, die eisenmarkierte EVs erhielten, bestätigte die MPI-Bildgebung die Anwesenheit von Eisen im Gehirn, aber in gesunden Mäusen, die dieselbe Behandlung erhielten, wurde nichts gefunden. Diese Erkenntnis deutet darauf hin, dass die eisenmarkierten EVs gezielt die Gehirnmetastasen anvisierten, was wichtige Auswirkungen auf zukünftige Diagnosen und Therapien haben könnte.

#Histologische Analyse von Eisen im Gehirn

Um die Verteilung von Eisen im Gehirn zu visualisieren, wurden Gewebeschnitte von den injizierten Mäusen gefärbt. Die Analyse ergab, dass das Eisen aus den eisenmarkierten EVs innerhalb der Bereiche der metastatischen Tumoren im Gehirn lokalisiert war, mit einer organisierten Verteilung im Vergleich zu anderen Bedingungen.

#Fazit

Die Studie hebt das Potenzial von eisenmarkierten extrazellulären Vesikeln als Transportmittel für therapeutische Wirkstoffe bei Brustkrebs hervor, insbesondere bei der gezielten Bekämpfung von Gehirnmetastasen. Die Fähigkeit der EVs, Medikamente über Barrieren im Körper zu transportieren, während sie Toxizität vermeiden und die Speicherung an Zielorten verbessern, macht sie zu einem spannenden Forschungsfeld für bessere Krebsbehandlungen. Fortgesetzte Untersuchungen zu ihren Wirkmechanismen und ihrer Wirksamkeit in klinischen Umgebungen könnten den Weg für neue Strategien ebnen, um gegen aggressive Krebserkrankungen wie Brustkrebs mit Gehirnmetastasen zu kämpfen.

#Zukünftige Richtungen

Zukünftige Studien könnten sich darauf konzentrieren, die Verwendung von EVs zu verfeinern, um ihre Medikamentenabgabe-Fähigkeiten zu verbessern, ihre Wechselwirkungen mit verschiedenen Tumorarten zu erforschen und ihre Sicherheit und Wirksamkeit in klinischen Studien zu bewerten. Indem wir unser Verständnis darüber, wie EVs funktionieren, verbessern, könnten wir neue Therapien eröffnen, die einen Unterschied für viele Patienten mit metastatischen Krebserkrankungen machen können.