Antimikrobielle Resistenzen durch genetische Veränderungen verstehen

Antimikrobielle Resistenzen (AMR) sind ein ernstes globales Gesundheitsproblem, das es echt schwer macht, Infektionen zu behandeln. Jährlich sterben fünf Millionen Leute an Infektionen, die durch resistente Keime verursacht werden. Diese Zahl könnte in Zukunft stark ansteigen. AMR tritt oft auf, wenn sich Keime genetisch verändern und so die Auswirkungen von Antibiotika überstehen können. Deswegen wird es immer wichtiger herauszufinden, wie Keime aufgrund ihrer genetischen Informationen resistent gegen Medikamente werden. Das hilft Ärzten, die richtigen Behandlungen auszuwählen. Allerdings verstehen wir noch lange nicht alle genetischen Veränderungen, die zu Resistenzen führen.

Um genetische Veränderungen mit Resistenzen zu verknüpfen, benutzen Wissenschaftler oft DNA-Sequenzierung. Dieser Prozess schaut sich die genetische Zusammensetzung von Keimen an, entweder von Patienten oder aus Laborkulturen. Diese Methoden sind nützlich, konzentrieren sich aber meist auf grosse genetische Veränderungen, die eine starke Resistenz bieten. Ausserdem haben sie Schwierigkeiten zu zeigen, wie Resistenzen in verschiedenen Situationen entstehen. Kleinere genetische Veränderungen, Interaktionen mit dem Hintergrund des Keims und Umweltfaktoren spielen eine grosse Rolle bei der Gesamtheit der Resistenzen, was Vorhersagen komplizierter macht.

Eine grosse Herausforderung besteht darin, die Vielzahl an genetischen Veränderungen zu verstehen, die zu Resistenzen führen könnten, besonders die, die wir noch nicht gut studiert haben. Um dem entgegenzuwirken, haben Forscher eine neue Methode namens Quantitative Mutational Scan-Sequencing (QMS-Seq) entwickelt. Diese Technik nutzt eine besondere Art der Sequenzierung, die schnell analysiert, wie Keime resistent werden, indem sie zufällige genetische Veränderungen betrachtet.

Bei QMS-Seq geschehen Mutationen ganz natürlich, ohne Druck durch Antibiotika. Die Wissenschaftler erstellen kleine Gruppen von Keimen, um Vielfalt zu fördern und Verzerrungen zu reduzieren. Nachdem die Keime gewachsen sind, setzen die Forscher sie auf Platten mit niedrigen Antibiotika-Spiegeln. Sobald resistente Keime wachsen, werden sie alle zusammen sequenziert. Ein Computerprogramm filtert und analysiert die Sequenzen genau, um genetische Veränderungen zu finden, die mit Resistenzen verbunden sind.

Mit QMS-Seq haben Wissenschaftler die Resistenz von vier E. Coli-Typen (einem häufigen Keim) gegen drei verschiedene Antibiotika untersucht. Sie fanden viele neue Resistenzmutationen und differenzierten zwischen denen, die Resistenzen gegen mehrere Medikamente ermöglichten, und solchen, die spezifisch für ein Medikament waren. Auch schauten sie, wie verschiedene Antibiotika und Genetische Hintergründe die Evolution der Resistenzen beeinflussten.

#Wichtige Ergebnisse zu Resistenzmutationen

Die Forschung entdeckte 975 einzigartige Mutationen in 278 Genen und 62 regulatorischen Merkmalen in E. coli. Überraschenderweise traten viele dieser Mutationen in nicht-codierenden Bereichen der DNA auf (Regionen, die keine Proteine bilden), die wir früher als weniger wichtig für Resistenzen ansahen. Fast die Hälfte der Mutationen war in Genen, von denen nicht bekannt war, dass sie mit Antibiotikaresistenz verbunden sind, was darauf hinweist, dass noch viele weitere potenzielle Resistenzmutationen identifiziert werden müssen.

Interessanterweise wurden etwa 15 % der Mutationen in Genen gefunden, die zuvor mit Antibiotika-Persistenz in Verbindung standen, bei der Bakterien auch ohne Antibiotika überleben. Das deutet darauf hin, dass einige Mutationen Bakterien sowohl resistent gegen Antibiotika machen als auch die Fähigkeit verleihen, unter schwierigen Bedingungen zu bestehen.

Um sicherzustellen, dass diese Ergebnisse in realen Situationen relevant sind, überprüften die Forscher ihre Mutationen anhand von Daten aus einer grossen Sammlung von E. coli-Genomen. Sie fanden übereinstimmende Variationen in vielen dieser Stämme, einschliesslich Gene, die mit der Resistenz gegen eines der getesteten Antibiotika verbunden waren.

#Verständnis von Resistenzmechanismen

Die meisten mutierten Gene waren an wichtigen Prozessen beteiligt, wie dem Transport von Substanzen hinein und heraus aus Zellen, der Proteinproduktion und der Energienutzung. Diese Prozesse sind entscheidend für das Überleben, besonders in Gegenwart von Antibiotika. Die Vielfalt der betroffenen Gene zeigt, dass Bakterien viele Strategien nutzen, um bei niedrigen Konzentrationen resistent zu werden.

Die Studie fand auch Unterschiede zwischen Mutationen, die zu Resistenzen gegen mehrere Medikamente führten, und solchen für spezifische Antibiotika. Mutationen, die Resistenzen gegen mehrere Medikamente ermöglichten, tendenziell in bestimmten Teilen der Gene häuft und waren allgemein weniger schädlich als die spezifisch für Antibiotika. Das bedeutet, dass die Resistenz gegen mehrere Medikamente oft aus weniger schweren genetischen Veränderungen resultiert, während die Resistenz gegen ein spezifisches Medikament meist aus gravierenderen Mutationen entsteht.

#Einfluss des genetischen Hintergrunds

Die Forscher untersuchten, wie leichte Variationen im genetischen Hintergrund der E. coli-Stämme die Entwicklung von Resistenzen beeinflussten. Der Stamm und seine drei Nachkommen hatten eine einzige Veränderung in einem bestimmten Gen. Diese kleine Differenz beeinflusste erheblich, wie die Stämme auf eines der Antibiotika, Ciprofloxacin, reagierten, was zu einer höheren Anzahl einzigartiger Mutationen im Vergleich zu anderen Stämmen führte.

Die Hauptkomponentenanalyse zeigte, dass der Stamm mit der Mutation einen bemerkenswerten Einfluss auf die gesamte genetische Landschaft der Resistenz hatte. Verschiedene Stämme reagierten unterschiedlich auf die Antibiotika, was zeigt, wie sogar kleine genetische Veränderungen den Weg eines Bakteriums zur Resistenz formen können.

#Detaillierte Einblicke in spezifische Gene

Die Studie lieferte detaillierte Informationen über einige spezifische Gene, die an Resistenzen beteiligt sind. Ein wichtiges Gen, aceF, ist entscheidend für die Energieproduktion in Bakterien. Mutationen wurden hauptsächlich in Teilen des Gens gefunden, die für seine Funktion wichtig sind. Viele dieser Mutationen beeinflussten das Protein nicht direkt, könnten aber trotzdem die Funktionsweise oder die Effizienz der Produktion des Proteins beeinflussen.

Ein weiteres interessantes Ziel war eine Gruppe von Genen, die zusammen als Toxin-Antitoxin-System wirken. Diese Gene haben eine komplexe Beziehung, wobei einige die Produktion anderer steuern. Mutationen in bestimmten Genkopien waren häufig, während andere keine Mutationen aufwiesen. Das deutet darauf hin, dass Genkopien trotz ihrer hohen Ähnlichkeit unterschiedliche evolutionäre Wege haben können.

Die Forscher fanden auch unerwartete Mutationen in einem tRNA-Gen, das für die Proteinproduktion essentiell ist. Diese Mutationen veränderten einen kritischen Teil des tRNA-Moleküls, was es nonfunctional gemacht haben sollte. Dennoch überlebten die Bakterien, möglicherweise aufgrund eines Reparaturmechanismus, der hilft, die tRNA-Funktion aufrechtzuerhalten.

#Fazit: Die Wichtigkeit von QMS-Seq

QMS-Seq lieferte wertvolle Einblicke in die komplexe Welt, wie Keime resistent gegen Antibiotika werden. Mit fast 1.000 identifizierten Mutationen über mehrere Gene und regulatorische Regionen hinweg beleuchtete es die vielfältigen genetischen Veränderungen, die zur Resistenz beitragen können. Die Methode bietet einen Weg, um zu beobachten, wie verschiedene Faktoren die Evolution der Resistenzen beeinflussen, und liefert essentielle Informationen zur Verbesserung von Behandlungsstrategien.

Da AMR weiterhin eine erhebliche Bedrohung für die globale Gesundheit darstellt, ist das Verständnis der Details der Resistenzmechanismen entscheidend. QMS-Seq ermöglicht es Forschern, diese Mechanismen weiter zu erkunden und unterstützt die Bemühungen, antimikrobielle Resistenzen effektiv zu überwachen und zu bekämpfen.

Indem verschiedene genetische Veränderungen identifiziert und mit Resistenzen verknüpft werden, können Wissenschaftler beginnen vorherzusagen, wie sich bestimmte Bakterien entwickeln und welche Stämme im Gesundheitswesen problematisch werden könnten. Dieses Wissen ist entscheidend für die Entwicklung neuer Strategien und Therapien zur Bekämpfung von resistenten Infektionen, um letztendlich die öffentliche Gesundheit zu schützen.